Длительное наблюдение за ребенком с синдромом Рабсона—Менденхолла

Синдром Рабсона—Менденхолла, редко встречающаяся форма инсулинорезистентности (ИР), имеет тяжелое течение, промежуточное между лепречаунизмом и ИР типа А [1—3]. Синдром Рабсона—Менденхолла — аутосомно-рецессивное расстройство с переменной экспрессивностью [4, 5]. Первое описание синдрома в 1950 г. представил Е. Mendenhall, затем в 1956 г. S. Rabson, которым были описаны еще несколько случаев заболевания у детей со схожей клинической картиной [6].

Редкие генетические синдромы представляют для эндокринологов и генетиков несомненный интерес. В мире к настоящему времени описано не более 50 случаев синдрома Рабсона—Менденхолла. В последние десятилетия исследования посвящены генетическим аспектам данного синдрома, поиску новых мутаций в гене рецептора инсулина, анализу корреляции генотип-фенотип [7—9]. Причиной ИР при синдроме Рабсона—Менденхолла являются мутации в гене рецептора инсулина, который расположен на коротком плече 19-й хромосомы (19p13.2) [10, 11].

Синдром Рабсона—Менденхолла имеет ряд патогномоничных признаков: задержка физического развития, аномалия развития зубов и ногтей: преж девременное прорезывание зубов, аномально большие зубы, двойной ряд зубов, утолщенные ногти, истончение подкожно-жировой клетчатки. Наличие этих фенотипических черт у детей обусловлено чрезмерной сигнализацией от рецептора ИФР-1, а также влиянием высокой концентрации инсулина на кератиноциты и дермальные фибробласты [12, 13].

Наиболее характерными признаками синдрома Рабсона—Менденхолла являются гиперпигментация (acanthosis nigricans) и гиперкератоз кожных покровов в области шеи, подмышечных впадинах и паховой области, что свидетельствует о тяжелой ИР [14].

Нарушения углеводного обмена у детей с синдромом Рабсона—Менденхолла развиваются в детском возрасте, что приводит к появлению сахарного диабета, склонного к частым эпизодам кетоацидоза и резистентного к инсулинотерапии [15].

Поиск различных медикаментозных способов терапии ведется постоянно. В литературе приведены результаты использования высоких доз рекомбинантного ИФР-1 и рекомбинантного лептина. [16, 17]. У некоторых пациентов это улучшает состояние, однако такие препараты необходимо сочетать с сенситайзерами инсулина [18, 19].

Этот пациент был описан нами ранее, однако этот клинический случай является уникальным в Российской Федерации, а результаты пролонгированного наблюдения за пациентами с синдромом Рабсона—Менденхолла в мировой литературе публикуются крайне редко [20, 21]. Поэтому мы считаем целесообразным привести данные динамического наблюдения за пациентом. Стремительное прогрессирование осложнений сахарного диабета требует углубленного изучения патогенетических механизмов ИР при синдроме Рабсона—Менденхолла.

Описание случая

Пациент Р., поступил в возрасте 17 лет в детское эндокринологическое ДГКБ Ставрополя. Мальчик от 6-й беременности (1-я беременность закончилась рождением мальчика, который умер в возрасте 3 мес, причина смерти неизвестна, 2-я — рождением здоровой дочери, 3-я — рождением здорового сына, 4, 5-я — выкидышами в ранние сроки, 6-я — прежде временными родами в 35 нед.).

Родители являются двоюродными братом и сестрой, даргинцы по национальности, из одного селения в Дагестане, хронических заболеваний не имеют. Матери на момент рождения ребенка было 34 года, отцу — 37 лет. У матери мальчика умер родной брат в возрасте 3 мес, у отца — две родные сестры умерли в возрасте 2 и 3 лет, причина смерти неизвестна.

Беременность, со слов матери, протекала без особенностей. Масса тела ребенка при рождении составила 2150 г, длина 41 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Из родильного дома мальчик выписан на 7-е сутки в удовлетворительном состоянии. На грудном вскармливании ребенок находился до 3 мес, затем мать докармливала младенца цельным коровьим молоком. На первом году у ребенка отмечалась плохая прибавка массы тела, подкожно-жировой слой был истончен, живот нарастал в объеме с 5-месячного возраста. С 8 мес появилась отечность кистей, стоп, гиперпигментация кожных покровов, вначале в области шеи, после года — в естественных складках кожи. Мальчик часто болел простудными заболеваниями, бронхитами. После года родители обратили внимание на задержку интеллектуального и психоречевого развития.

Ребенок в возрасте 4 лет консультирован генетиком. Кариотип 46,ХY. При обследовании выявлены гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперкортицизм, гиперинсулинемия; при УЗИ — признаки гепатомегалии с повышением эхоплотности печени и поджелудочной железы. ЦПХ-тест (определение концентрации гликозаминогликанов) без отклонений. После комплексного обследования была назначена терапия, однако мама лечение не проводила.

В возрасте 9 лет у пациента выявлено значительное повышение глюкозы крови до 29,3 ммоль/л и инсулина крови до 400 МЕ/мл. УЗИ: печень увеличена в размерах с диффузным повышением эхоплотности паренхимы без фиброза и склеропластических изменений; УЗИ почек: признаки гломерулонефрита; ЭКГ: синусовая тахикардия, нарушение процессов реполяризации миокарда левого желудочка. После назначения эндокринологом соответствующего лечения была назначена повторная консультация через 3 мес, но мама в течение 4 лет не обращалась к специалистам, а рекомендованные препараты использовала нерегулярно.

В возрасте 13 лет ребенок был вновь госпитализирован в эндокринологическое отделение с диабетическими жалобами. При обследовании выявлена выраженная кетонурия, в связи с чем ребенок находился в отделении интенсивной терапии; гликированный гемоглобин составлял 14,1%. В период пребывания в стационаре специалистами были диагностированы диабетические осложнения со стороны органов-мишеней (окулист — диабетическая непролиферативная ретинопатия OU, невролог — сосудистая энцефалопатия, полинейропатия на фоне СД). Проводилась терапия высокими дозами инсулина, однако должного эффекта не наблюдалось. Кетон урия купирована на 4-е сутки. Ребенку назначена комбинированная терапия (детемир + сиофор), что привело к снижению гликемии до 9,6 ммоль/л.

Пациент после вышеупомянутой госпитализации длительно не обращался за медицинской помощью. Следующее его обращение к эндокринологу в возрасте 16 лет было обусловлено ухудшением зрения (со слов мальчика, отсутствовало зрение со стороны правого глаза). Ребенок был осмотрен окулистом и направлен на консультацию в Санкт-Петербург. В последующем мальчик госпитализирован в эндокринологическое отделение клиники Санкт-Петер бургского государственного педиатрического медицинского университета, где был подтвержден диагноз: сахарный диабет, инсулинорезистентный в структуре синдрома Рабсона—Менденхолла, тяжелое, длительно некомпенсированное течение. Проведена коррекция терапии, уменьшена доза инсулина продленного действия, инсулин короткого действия рекомендован только при повышении гликемии более 15,0 ммоль/л перед основными приемами пищи, назначен метформин в дозе 2 г/сут.

Через 6 мес после возвращения из Санкт-Петербурга пациент госпитализирован в эндокринологическое отделение Ставрополя в связи с ухудшением состояния на фоне нестабильных показателей глюкозы крови. Диагностирована внебольничная пневмония в верхней доле правого легкого; проводилась антибактериальная терапия (амоксициллин, цефтриаксон), отхаркивающая терапия (амброксол, ингаляции с беродуалом). Пациентом в отделении был получен контактный термический ожог передней брюшной стенки (ребенок прислонился к отопительной батарее). Причиной ожога, возможно, является диабетическая полинейропатия, значительное утончение кожных покровов в области живота и высокий болевой порог.

Настоящая госпитализация в возрасте 17 лет (через 1 мес после предыдущей). При поступлении жалобы на жажду, частое мочеиспускание, снижение остроты зрения и слуха, боль в ушах, задержку роста и полового развития. На момент поступления ребенок получает интенсифицированную инсулинотерапию (детемир + аспарт), суточная доза инсулина 128 ЕД/сут, со слов мамы, прием препаратов метформина нерегулярный (в зависимости от показателей гликемии).

Объективный статус на момент осмотра: общее состояние тяжелое, обусловлено основным заболеванием. Длина тела 104 см (–10,3 SDS), масса тела 22 кг (3,33 SDS), рост ИМТ 20,4 кг/м² (–0,36 SDS). Телосложение диспропорциональное за счет увеличенного в размерах живота, короткой шеи, сгибательных контрактур локтевых суставов, относительно крупных ладоней и стоп. На передней брюшной стенке ожоги в стадии регенерации (рис. 1 на цв. вклейке). Избыточная кожа в области ладоней и стоп. Гипертрихоз спины, конечностей. Волосы на голове черные, жесткие. Распространенные участки негроидного акантоза в области шеи, подмышечных впадин, локтевых сгибов, в околопупочной области, паховых складках (рис. 2 на цв. вклейке). Подкожно-жировой слой равномерно истончен. Мышечная система развита слабо, особенно на конечностях.

Фенотип: макрокрания, черты лица крупные, гротескные, узкий лоб с запавшими височными областями, низкий рост волос на лбу, в области бакенбард и шеи, широкие брови, веерообразное расхождение бровей у основания. Глаза глубоко посажены, глазной гипертелоризм, периорбитальная полнота тканей, уплощенная и широкая спинка носа с расширенным кончиком, широкие носовые ходы, губы толстые, складчатые, язык дольчатый, гиперплазия сосочкового слоя языка, гиперплазия десен, альвеолярные дуги широкие с двойным рядом зубов на верхней челюсти, резцы крупные, множественный кариес, частичная адонтия верхней и нижней челюстей, неправильный прикус, умеренная макрогнатия (рис. 3 на цв. вклейке). Ушные раковины крупные, мягкие, расположены низко. Сосковый гипертелоризм, грудная клетка короткая, крыловидные лопатки, кифосколиоз грудного отдела позвоночника, сглаженный поясничный лордоз, плосковальгусная установка стоп. Гиперкератоз ладоней и стоп, в области пяточной кости — дермопатия в виде отслоения эпидермиса (рис. 4 на цв. вклейке). Ониходистрофия (рис. 5 на цв. вклейке).

Тоны сердца приглушенные, ритмичные, ЧСС 100 уд/мин. Аускультативно: дыхание в легких жесткое. Живот увеличен в размере за счет выраженной гепатомегалии. Расхождение прямых мышц живота. Пупочная грыжа. Размеры печени по Курлову: 13,0+12,5+11,0 см. Селезенка не увеличена. Наружные половые органы развиты правильно по мужскому типу, мошонка складчатая. Вторичные половые признаки соответствует 2-й стадии по Таннеру.

Лабораторное обследование: анемия легкой степени, СОЭ 65 мм/час, общий анализ мочи без патологии, гиперхолестеринемия (холестерин 6,9 ммоль/л), СКФ 76,4 мл/мин. Гликированный гемоглобин 15,0%. МАУ — отрицательно. Проба по Зимницкому: суточный диурез 1710 мл, дневной 710 мл, ночной 1000 мл.

При УЗИ: умеренно выраженные диффузные изменения паренхимы печени, почек с признаками отечно-инфильтративных изменений.

Электронейромиография конечностей: признаки нейропатии (аксонопатии), n. medianusdex./sin., n. tibialispost.dex./sin.

УЗИ сердца: увеличение полости левого предсердия, гипертрофия миокарда левого желудочка с признаками умеренной внутрижелудочковой обструкции. Недостаточность митрального клапана. Незначительная аортальная недостаточность, ускорение аортального кровотока. Дополнительные хорды в полости левого желудочка. При цветной допплер ЭхоКГ септальных дефектов не выявлено. ЭКГ: синусовая тахикардия с ЧСС 105 уд/мин. Нормальное положение ЭОС.

Консультации специалистов. Отоларинголог: острый двусторонний гнойный постперфоративный средний отит; кардиолог: вторичная гипертрофическая кардиомиопатия в составе основного заболевания, обструктивная форма, НК_2А ФК₃. Вторичная артериальная гипертензия; окулист: диабетическая пролиферативная ретинопатия OU. Состояние после панретинальной лазерной коагуляции сетчатки левого глаза, частичный гемофтальм. Диабетическая катаракта, осложненная обоих глаз, больше справа. Отслойка сетчатки правого глаза.

В отделении пациенту проведена замена пролонгированного инсулина, уменьшена суточная доза инсулина: назначен инсулин продленного действия гларгин в дозе 24 ЕД/сут, доза аспарта уменьшена до 25 ЕД/сут. Таким образом, суточная доза инсулина была уменьшена почти в 2,5 раза и составила 49 ЕД/сут. Очевидно, что различные вариации дозы инсулина не давали положительного результата. Показатели гликемии перед выпиской из стационара: 30,9—16,4—20,8—27,9—22,4 ммоль/л.

Пациент выписан по месту жительства с рекомендациями. Однако в настоящее время он вновь находится в стационаре в тяжелом состоянии, обусловленном стремительным прогрессированием диабетических осложнений и присоединением интеркуррентных бактериальных процессов в различных органах.

Обсуждение

Настоящий клинический случай ярко демонстрирует отсутствие компенсации сахарного диабета, несмотря на все попытки оптимизировать терапию. Необходимо расширять знания о моногенных формах сахарного диабета у детей с целью ранней коррекции терапевтической тактики в отношении самих пациентов и прогнозировании заболевания в поколениях.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.