Клинико-гормональные особенности неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы у детей первого года жизни, выявленного по результатам неонатального скрининга

До настоящего времени неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы (НК21ОН) достаточно изучена только у пациентов препубертатного и пубертатного периода, а также у женщин репродуктивного возраста. С внедрением неонатального скрининга на врожденную дисфункцию коры надпочечников (ВДКН) НК21ОН все чаще стала выявляться у детей первого года жизни. В отечественной литературе отсутствуют клинико-лабораторные критерии НК21ОН у детей младшей возрастной группы. На основании обследования 50 детей с повышенными уровнями 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) по результатам неонатального скрининга за период 2011-2013 гг. нами сформированы две группы пациентов: 1-я группа (n=20) - пациенты с верифицированной НК21ОН и 2-я (n=30) - "здоровые" дети с ложноположительным повышением 17-ОНП. Во всех случаях проводилось подробное клинико-гормональное обследование, а также молекулярно-генетический анализ. Основным критерием включения пациентов в 1-ю группу являлось наличие мутаций в гене CYP21A2. Мы нашли, что наиболее специфические и точные результаты у пациентов 1 года жизни дает определение 17-ОНП методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС), в том числе в рамках мультистероидного анализа, проведение которого показано всем пациентам, у которых в ходе неонатального скрининга на ВДКН выявляются незначительно повышенные значения 17-ОНП. На основании анализа группы "здоровых" пациентов нами определен референсный интервал для 17-ОНП и разработаны критерии заболевания по уровню 17-ОНП, измеренного методом ТМС. На группе пациентов с верифицированной НК21ОН продемонстрировано отсутствие клинико-лабораторных признаков надпочечниковой недостаточности и/или гиперандрогении у пациентов 1 года жизни.

неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы (НК21ОН), неонатальный скрининг, 17-гидроксипрогестерон (17-ОНП)

1. White PC, Speiser PW. Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency1. Endocr Rev. 2000;21(3):245-91. doi: 10.1210/edrv.21.3.0398

2. Speiser PW, White PC. Congenital Adrenal Hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349(8):776-88. doi: 10.1056/NEJMra021561

3. New MI, Wilson RC. Steroid disorders in children: Congenital adrenal hyperplasia and apparent mineralocorticoid excess. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1999;96(22):12790-7. doi: 10.1073/pnas.96.22.12790

4. Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A, New МI. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. Am J Hum Genet. 1985;37(4):650-667.

5. Sherman SL, Aston CE, Morton NE, Speiser PW, New MI. A segregation and linkage study of classical and nonclassical 21- hydroxylase deficiency. Am J Hum Genet. 1988;42(6):830–838.

6. Baumgartner-Parzer SM, Nowotny P, Heinze G, Waldhäusl W, Vierhapper H. Carrier Frequency of Congenital Adrenal Hyperplasia (21-Hydroxylase Deficiency) in a Middle European Population. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005;90(2):775-8. doi: 10.1210/jc.2004-1728

7. Fitness J, Dixit N, Webster D, Torresani T, Pergolizzi R, Speiser PW, et al. Genotyping of CYP21, Linked Chromosome 6p Markers, and a Sex-Specific Gene in Neonatal Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia1. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1999;84(3):960-6. doi: 10.1210/jcem.84.3.5550

8. Schrijver I, Parajes S, Quinteiro C, Domínguez F, Loidi L. High Frequency of Copy Number Variations and Sequence Variants at CYP21A2 Locus: Implication for the Genetic Diagnosis of 21-Hydroxylase Deficiency. PLoS One. 2008;3(5):e2138. doi: 10.1371/journal.pone.0002138

9. Ионова Т.А., Тюльпаков А.Н. Анализ распространенности неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочеников на примере популяции московской области. // Проблемы Эндокринологии. 2013;59(4):18-22. [Ionova TA, Tiul'pakov AN, Kalinenkova SG. The prevalence of the non-classical form of congenital adrenal hyperplasia as exemplified (by the population of the Moscow region). Probl Endokrinol (Mosk). 2013;59(4):18-22.] doi: 10.14341/probl201359418-22

10. Pang SY, Wallace MA, Hofman L, Thuline HC, Dorche C, Lyon IC, et al. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics. 1988;81(6):866-874.

11. Tajima T, Jun Nakae KF, Toyoura T, Shimozawa K, Kusuda S, Goji K, et al. Molecular Basis of Nonclassical Steroid 21-Hydroxylase Deficiency Detected by Neonatal Mass Screening in Japan. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1997;82(7):2350-6. doi: 10.1210/jcem.82.7.4094

12. Tajima T, Fujieda K, Nakae JUN, Mikami A, Cutler GB. Mutations of the CYP21 Gene in Nonclassical Steroid 21-Hydroxylase Deficiency in Japan. Endocr J. 1998;45(4):493-7. doi: 10.1507/endocrj.45.493

13. Shinagawa T, Horikawa R, Isojima T, Naiki Y, Tanaka T, Katsumata N. Nonclassic Steroid 21-Hydroxylase Deficiency due to a Homozygous V281L Mutation in CYP21A2 Detected by the Neonatal Mass-Screening Program in Japan. Endocr J. 2007;54(6):1021-5. doi: 10.1507/endocrj.K07-028

14. Kashimada K-i, Ono M, Onishi T, Koyama S, Toyoura T, Imai K, et al. Clinical Course of Patients with Nonclassical 21-hydroxylase Deficiency (21-OHD) Diagnosed in Infancy and Childhood. Endocr J. 2008;55(2):397-404. doi: 10.1507/endocrj.K07E-057

15. Дедов И.И., Петеркова В.А., Колесникова Г.С., Семичева Т.В., Карева М.А., Кузнецова Э.С., и др. Молекулярная диагностика классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицита стероид-21-гидроксилазы) методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции. // Молекулярная медицина. 2004;(2):60-64.

16. [Dedov II, Orlovsky IV, Kareva MA, Akzhigitova DA, Bateneva EI, Loskutova LA, et al. Molecular diagnosis of classic forms of congenital dysfunction of the adrenal cortex (deficiency of steroid 21-hydroxilase) by application of allele-specific polymerase chain reaction. Molecular Medicine 2004;(2):60-64.]

17. New MI, Lorenzen F, Lerner AJ, Kohn B, Oberfield SE, Pollack MS, et al. Genotyping Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: Hormonal Reference Data*. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1983;57(2):320-6. doi: 10.1210/jcem-57-2-320