Особенности наследственной предрасположенности к медленно прогрессирующему аутоиммунному диабету взрослых

Приведены результаты комплексного исследования особенностей формирования наследственной предрасположенности к медленно прогрессирующему аутоиммунному диабету взрослых (МПАДВ).

Цель исследования — комплексный анализ наследственной предрасположенности к развитию МПАДВ с использованием генеалогического, генетико-демографического и молекулярно-генетического методов.

Материал и методы. Генетическое и генетико-демографическое исследование проведено у 1155 больных сахарным диабетом (СД). Анализ распределения полиморфизма С1858Т гена PTPN22 выполнен у 599 больных СД и 253 здоровых лиц; 49A/G гена CTLA4 — у 300 пациентов с СД и 44 лиц контрольной группы; Е23К гена KCNJ11 — у 231 больного СД и 44 здоровых лиц. Проведено тестирование полигенной и генетической гетерогенности моделей наследования; изучена взаимосвязь степени метизации больного и семейного накопления СД; определение единичных полиморфизмов выполнялось с помощью полимеразной цепной реакции и рестриктного анализа.

Результаты. МПАДВ является генетически самостоятельной формой СД и описывается параметрами полигенной пороговой модели; в его наследовании существенная роль принадлежит наследственным факторам (59,2%), имеются нелинейные межлокусные и межаллельные (GD=1,2%) взаимодействия и возможно влияние ряда генов с выраженным эффектом в детерминации этой формы заболевания. В системе генетического контроля МПАДВ имеется примерно одинаковое количество общих генов с СД 1-го (СД1) и 2-го типа (СД2) (65,3 и 66,1% соответственно). Изменение семейного накопления СД1 и СД2 среди родственников I и II степени родства у больных МПАДВ с увеличением степени метизации (СМ) отличается от такового у больных как СД1, так и СД2. Носительство Е23К гена KCNJ11, 49A/G гена CTLA4 и С1858Т гена PTPN22 в харьковской популяции ассоциировано с МПАДВ, СД1 и СД2 и повышает риск их развития. Гомозиготное носительство 23К/К гена KCNJ11, 49G/G гена CTLA4 и 1858Т/Т гена PTPN22соответствует наибольшему риску развития МПАДВ.

Выводы. Комплексное исследование выявило генетическую самостоятельность МПАДВ, что может служить основанием для уточнения классификации этой формы СД.

1. Pipi E, Marketou M, Tsirogianni A. Distinct clinical and laboratory characteristics of latent autoimmune diabetes in adults in relation to type 1 and type 2 diabetes mellitus. World J Diabetes. 2014;5(4):505-510. doi: 10.4239/wjd.v5.i4.505.

2. Nambam B, Aggarwal S, Jain A. Latent autoimmune diabetes in adults: A distinct but heterogeneous clinical entity. World J Diabetes. 2010;1(4):111-115. doi: 10.4239/wjd.v1.i4.111.

3. Laugesen E, Ostergaard JA, Leslie RD, et al. Latent autoimmune diabetes of the adult: current knowledge and uncertainty. Diabet Med. 2015;32(7):843-852. doi: 10.1111/dme.12700.

4. Turner R, Stratton I, Horton V, et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet. 1997;350(9087):1288-1293. doi: 10.1016/S0140-6736(97)03062-6.

5. Дедов И.И., Никонова Т.В., Смирнова О.М., и др. Роль цитокинов в регуляции иммунного ответа и механизмы гибели β-клеток при различных вариантах течения СД 1-го типа. // Проблемы эндокринологии. - 2005. - Т.51. - №3 - С.3-7. [Dedov II, Nikonova TV, Smirnova OM, et al. Role of cytokines in regulation of the immune answer and destruction mechanisms β-cells at various variants of the type 1 diabetes mellitus duration. Probl Endokrinol (Mosk). 2005;51(3):3-7. (In Russ.)].

6. Basile KJ, Guy VC, Schwartz S, Grant SF. Overlap of genetic susceptibility to type 1 diabetes, type 2 diabetes, and latent autoimmune diabetes in adults. Curr Diab Rep. 2014;14(11):550. doi: 10.1007/s11892-014-0550-9.

7. Li H, Isomaa B, Taskinen MR, et al. Consequences of a family history of type 1 and type 2 diabetes on the phenotype of patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000;23(5):589-594. PMID: 10834414.

8. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2003. [Altukhov YP. Genetical processes in populations. Moscow: IKC «Academy book». 2003].

9. Фогель Ф., Мотульски А.Г. Генетика человека. Изд. 2-е. - М.: Мир, 1990. [Vogel F, Motulsky AG. Human Genetics. 2nd Edition. Berlin — New York — Tokio: Springer-Verlag, 1990.].

10. Santos RL, Zillikens MC, Rivadeneira FR, et al. Heritability of fasting glucose levels in a young genetically isolated population. Diabetologia. 2006;49(4):667-672. doi: 10.1007/s00125-006-0142-6.

11. Mccarthy MI, Froguel P, Hitman GA. The genetics of non-insulin-dependent diabetes mellitus: tools and aims. Diabetologia. 1994;37(10):959-968. doi: 10.1007/bf00400458.

12. Frayling TM, Maccarthy MI. Genetic studies of diabetes following the advent of the genome-wide association study: where do we go from here? Diabetologia. 2007;50(11):2229-2233. doi: 10.1007/s00125-007-0825-7.

13. Абрамов Д.Д., Дедов И.И., Трофимов Д.Ю., и др. Полиморфизм гена CTLA4 (49A/G) в русской популяции у больных СД 1-го типа и здоровых доноров. // Сахарный диабет. - 2007. - Т.10. - №3 - С.2-3. [Abramov DD, Dedov II, Trofimov DY, et al. Polimorfizm gena CTLA4 (49A/G) v russkoy populyatsii u bol’nykh sakharnym diabetom 1 tipa i zdorovykh donorov. Diabetes mellitus. 2007;10(3):2-3. (In Russ.)]. doi: 10.14341/2072-0351-5989.

14. Bottini N, Musumeci L, Alonso A, et al. A functional variant of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type I diabetes. Nat Genet. 2004;36(4):337-338. doi: 10.1038/ng1323.

15. Li YY. The KCNJ11 E23K gene polymorphism and type 2 diabetes mellitus in the Chinese Han population: a meta-analysis of 6,109 subjects. Mol Biol Rep. 2013;40(1):141-146. doi: 10.1007/s11033-012-2042-9.

16. Методология семейных исследований генетических факторов. Доклад науч. Группы ВОЗ: Серия техн. - Докл. ВОЗ. 1972;(466):5-8. [Methodology of family researches of genetic factors. The report of science group of the WHO: a Series of technical reports of the WHO. 1972;(466):5-8].

17. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А., Алексеева Л.И., Эрдес Ш. Исследование генетической детерминации ревматоидного артрита. // Генетика. - 1991. - Т.27. - №1 - С.138-146. [Benevolenskaya LI, Finoghenova SA, Alekseeva LI, Erdes S. Research of genetical determination of the Rheumatoid Arthritis. Genetics. 1991;27(1):138-146. (In Russ.)].

18. Morton ME, Chang CS, Mi MP. Genetics of interracial crosses in Hawaii. Kargen Basel. 1967.

19. Bla Bland JM. Statistics Notes: The odds ratio. BMJ. 2000;320(7247):1468. doi: 10.1136/bmj.320.7247.1468.

20. Лакин Г.Ф. Биометрия. - М.: Высшая школа. 1990. [Lakin GF. Biometrics. Moscow: Vyschaya shkola, 1990. (in Russ)]