Клинический случай синдрома избытка ароматазы, связанный с дупликацией 15Q21.2

АКТУАЛЬНОСТЬ

Синдром избытка ароматазы (СИА) (Aromatase excess syndrome, AEXS, OMIM no. 139300), ранее известный как семейная гинекомастия, — это редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное избыточной экспрессией гена CYP19A1.

Ген CYP19A1 кодирует фермент ароматазу-Р450, который осуществляет конверсию C19 стероидов — андростендиона и тестостерона (Т) в С18 стероиды — эстрон (Е1) и эстрадиол (E2) соответственно (рис. 1). Клинические проявления избытка активности ароматазы зависят от пола пациента. У лиц мужского пола будут отмечаться развитие препубертатной гинекомастии, высокорослости в детстве и низкий конечный рост. В старшем возрасте избыток эстрогенов у мужчин будет приводить к развитию парциального гипогонадотропного гипогонадизма. У лиц женского пола в детстве будут отмечаться изосексуальное преждевременное гонадотропиннезависимое половое созревание, макромастия, в старшем возрасте — обильные менструации, нерегулярный цикл, гиперпластические процессы эндометрия, поздняя менопауза [1].

Рисунок 1. Биосинтез эстрогенов. 3β-ГСДГ —3β-гидроксистероиддегидрогеназа;17β-ГСДГ — 17β-гидроксистероиддегидрогеназа; 16α-Г —16α-гидроксилаза.

Первые клинические описания СИА встречаются в литературе с начала 1960-х гг. [2, 3]. Но лишь в 1980-х гг., с расширением возможностей гормональных исследований, было установлено, что гиперэстрогенемия обусловлена внегонадной массивной конверсией андрогенов в эстрогены, преимущественно за счет конверсии андростендиона в эстрон [4, 5]. В 2003 г. Shozu M., Sebastian S. обнаружили внутрихромосомную инверсию CYP19A1 у пациента с семейной гинекомастией, приведшую к активации экспрессии гена CYP19A1 во внегонадных тканях [6]. И после уточнения генетической природы заболевания было предложено называть данное состояние синдромом избытка ароматазы.

К настоящему времени в зарубежной научной литературе описано не более 40 клинических случаев пациентов мужского пола с молекулярно-генетически подтвержденным диагнозом СИА [7]. По нашим данным, в отечественной литературе клинических описаний генетически подтвержденного СИА к моменту написания статьи опубликовано не было.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациент Б., поступил впервые в детское отделение ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в возрасте 10 лет с жалобами на двустороннее прогрессирующее увеличение грудных желез с 8 лет, феминный тип перераспределения подкожножировой клетчатки (преимущественно на бедрах).

Ребенок от 2-й нормально протекавшей беременности, 2-х самостоятельных, срочных родов, при рождении рост 49 см, вес 3000 г. Нервно-психическое и моторное развитие соответствовало возрасту. Хронических заболеваний не имел. Медикаментозную терапию не получал. При обследовании определен нормальный мужской кариотип — 46 ХУ.

Из анамнеза известно, что брак родителей не близкородственный. Старшая сестра — здорова. У матери — менархе с 12 лет, менструальный цикл регулярный. Отец ребенка оперирован по поводу гинекомастии в возрасте 8 лет, до 10 лет опережал сверстников в росте, конечный рост — 156 см. У дедушки по отцовской линии также отмечалась гинекомастия, в 17 лет проведена мастэктомия, конечный рост 156 см. Наследственность со стороны матери не отягощена.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

При поступлении: рост — 155 см, SDS роста — +2,5, вес 57 кг, SDS индекса массы тела (ИМТ) — +1,8, феминное телосложение — узкие плечи, широкий таз, половое развитие по Таннеру G2, P2, В4–5 (за счет железистой ткани, ареолы эстрогенизированы), яички в мошонке, объем яичек D=S=4–5 мл.

В гормональном профиле: лютеинизирующий гормон (ЛГ) — 0,745 Ед/л (0–1,5), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — 0,66 Ед/л (0–2), тестостерон —1,19 нмоль/л (1,5–12), андростендион — 0,5 нмоль/л (0,3–8), дегидроэпиандростерон — 9,4 нмоль/л (0,5–20), Э2 (иммуноферментный анализ) — 633,71 пмоль/л (50–120) (табл. 1).

Таблица 1. Гормональный профиль пациента до и на фоне терапии блокатором ароматазы.

Примечание. ЛГ – лютеинизирующий гормон; ФСГ – фолликулостимулирующий гормон.

¹Пациент получил 2,5 мг летрозола в день, перорально.

* – значения для стадии Таннер 2–3.

** – для взрослых мужчин.

При исследовании стероидных гормонов с использованием тандемной хроматомасс-спектрометрии выявлена выраженная гиперэстрогенемия, главным образом за счет эстрона — 1140 пмоль/л (0–40) при уровне эстрадиола 274 пмоль/л (0–41).

По УЗИ брюшной полости, надпочечников, мошонки объемных образований не выявлено. Костный возраст соответствовал 17 годам, прогнозируемый конечный рост — 156,6 см (SDS — -2,73).

Учитывая отягощенный наследственный анамнез по развитию гинекомастии до начала полового созревания, наличие в допубертатном периоде прогрессирующей истинной гинекомастии, кариотип 46ХY, гиперэстрогенемию и отсутствие инструментальных данных за наличие объемных образований, у пациента предположен диагноз СИА. Проведенное молекулярно-генетическое исследование выявило микродупликацию длинного плеча (q) 15 хромосомы с позиции 51009255 до позиции 51608987, захватывающую регион 15q21.2, 6–19 экзоны гена CYP19A1(CYP19A1arr[hg19] 15q21.2 (51009255_51608987) x3»), подтвердившие диагноз (рис. 2).

Рисунок 2. Молекулярно-цитогенетическое исследование гена CYP19A1.

Пациенту была проведена двусторонняя мастэктомия с редукционной пластикой ареол. После проведения врачебного консилиума и с разрешения врачебной комиссии по использованию препаратов «off-label», назначена терапия блокаторами ароматазы 3-го поколения — Летрозол 2,5 мг/сут, перорально. После 3-месячного лечения отмечено снижение уровня эстрадиола на фоне повышения уровня тестостерона и подъема уровня гонадотропинов (см. табл. 1).

ОБСУЖДЕНИЕ

СИА — патологическое состояние, обусловленное повышением активности ароматазы во внегонадных тканях. Ароматаза — высококонсервативный белок, присутствующий у всех позвоночных, у человека кодируется геном CYP19A1, расположенным на длинном плече 15-й хромосомы (локус 15q21) [1, 12], состоящим из 9 кодирующих экзонов (II–X) и некодирующих 11 альтернативных 1 экзонов, содержащих альтернативные промоторы, обеспечивающие тканеспецифичную экспрессию ароматазы [13–17] (рис. 3). В норме CYP19A1 активно экспрессируется в плаценте, гонадах и в минимальном количестве в других тканях, включая кожу, жировую ткань, кости, матку, молочные железы, сосуды и гипоталамус [17, 18].

Рисунок 3. Структура CYP19A1.

Открытые прямоугольники обозначают экзоны Is ароматазы I, а L-образные стрелки перед прямоугольниками обозначают соответствующие промоторы. Закрытые прямоугольники представляют экзоны ароматазы II–X, кодирующие открытую рамку считывания. Пунктирные линии представляют шаблоны сплайсинга [10].

При СИА возникают перестройки в области расположения CYP19A1[1], приводящие к активации экспрессии ароматазы в тканях организма, где она в норме не экспрессируется или экспрессируется в минимальном количестве. К настоящему времени описано три типа перестроек, ассоциированных с повышением экспрессии CYP19A1: дупликация, делеция и инверсия. При дупликации CYP19A1 происходит увеличение числа физиологических промоторов, в связи с чем степень выраженности клинических проявлений достаточно мягкая. При делеции или инверсии участков хромосомы, где располагается CYP19A1, происходит образование химерных генов, состоящих из промоторной области конститутивно экспрессируемого гена (ген «домашнего хозяйства», или house-keepinggene) и кодирующих экзонов CYP19A1, приводя к экспрессии ароматазы в тех тканях, где она обычно не функционирует. При таких перестройках заболевание начинается в более раннем возрасте и носит быстропрогрессирующий характер.

При СИА первые признаки избытка эстрогенов проявляются с 5–6-летнего возраста, когда в норме происходит дозревание сетчатой зоны надпочечников и повышается уровень андростендиона [8, 9]. В гормональном профиле у пациентов с СИА в допубертатном возрасте, помимо высокого уровня эстрогенов, будут отмечаться низкие уровни гонадотропинов, указывая на гонадотропиннезависимый генез гиперэстрогенемии. В постпубертате, вследствие негативного влияния избытка эстрогенов на гонадотропины, у мужчин может отмечаться парциальный гипогонадотропный гипогонадизм [10]. У женщин репродуктивная функция не нарушена, но возможны развитие гиперпластических процессов эндометрия, макромастия и позднее наступление менопаузы [11].

В связи с отсутствием выраженного патологического течения СИА у женщин большинство работ посвящено диагностике этого заболевания у лиц мужского пола, когда гетеросексуальное половое созревание требует правильной своевременной дифференциальной диагностики и лечения. При развитии гинекомастии у мальчиков в допубертатном периоде в первую очередь необходимо исключать гормонально-активные опухоли. Поэтому алгоритм дифференциальной диагностики причин допубертатной гинекомастии должен обязательно включать: опухоли клеток Лейдига (лейдигома) и Сертоли (сертолиомы как самостоятельное заболевание, так и в составе синдрома Пейтца–Егерса), феминизирующие опухоли коры надпочечников (кортикоэстромы), ХГЧ-секретирующие опухоли. Гинекомастия может быть связана с приемом лекарственных препаратов, влияющих на метаболизм стероидов (например, кетоконазол, спиронолактон, митотан), что важно учитывать при сборе анамнеза. Гинекомастия также характерна для пациентов с синдромом Клайнфельтера (СК) и мягкой формой синдрома нечувствительности к андрогенам (синдром Рейфенштейна). Фенотипические особенности СК, такие как евнухоидные пропорции, гипоплазия яичек, позволяют легко исключить данный диагноз. При синдроме Рейфенштейна в гормональном профиле, наряду с гиперэстрогенемией, будет выявляться значительное повышение уровня тестостерона на фоне внешних признаков дефицита тестостерона (высокий голос, редкое оволосение на лице). Отличиями юношеской пубертатной гинекомастии от СИА являются ее появление в период пубертата, отсутствие ускорения костного возраста, а профиль половых гормонов соответствует стадии полового созревания.

СИА — это диагноз исключения, который может быть заподозрен после исключения других известных причин гиперэстрогенемии в детском и подростковом возрасте.

Учитывая патогенез заболевания, патогномоничным представляется лечение СИА блокаторами ароматазы (БА) [7, 19]. Назначение БА как по данным литературы, так и в нашем клиническом примере приводит к снижению уровня эстрогенов, восстановлению гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Однако остается открытым вопрос о длительности их применения: возможно, этот период может быть ограничен с момента манифестации заболевания и до окончания пубертата с целью установления правильного гипоталамо-гипофизарно-гонадного взаимодействия. Возможно, во взрослом возрасте их применение может быть ограничено только периодом планирования детей, с целью коррекции супрессивного влияния избыточного количества эстрогенов на выработку гонадотропинов. Все это требует тщательного дальнейшего наблюдения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Появление препубертатной гинекомастии у мальчиков является не только медицинской, но и социальной, психологической проблемой. В связи с чем основным и радикальным методом лечения до настоящего времени остается мастэктомия, чаще всего проводящаяся без должного дооперационного обследования пациента. Однако учитывая, что в детском возрасте СИА является одной из возможных причин возникновения гинекомастии, своевременная правильная диагностика данного синдрома позволяет не только вовремя назначить лечение, направленное на улучшение ростового прогноза и повышение фертильности у взрослых, но и провести медико-генетическое консультирование семьи, спрогнозировать риски рождения детей с аналогичным заболеванием.

С расширением возможностей молекулярно-генетической верификации диагноза, ее большей доступности нельзя исключить, что частота выявления СИА окажется намного выше, чем предполагалось ранее. А наличие патогенетического лечения позволит улучшить качество жизни пациентов с данным синдромом.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Законный представитель пациента подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в журнале «Проблемы эндокринологии» в обезличенной форме.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи проведены на личные средства авторского коллектива.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в подготовку рукописи, прочли и одобрили финальный вариант.