Применение метформина (Сиофора®) у больных с абдоминальным типом ожирения

Избыточное отложение жира в абдоминально-висцеральной области часто сопровождается комплексом метаболических нарушений, включающим в себя инсулинорезистентность (ИР), компенсаторную гиперинсулинемию, дислипидемию (снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности — ХС ЛПВП, повышение уровня триглицеридов — ТГ, холестерина липопротеидов низкой плотности — ХС ЛПНП, мелких плотных ЛПНП, аполипопротеида В) [9].

Многочисленными проспективными исследованиями установлено, что сочетание подобных нарушений приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета типа 2 (СД 2) и увеличению смертности среди трудоспособного населения [5, 13].

В основе патогенеза дислипидемических нарушений и атеросклероза при абдоминальном ожирении (АО) ведущую роль играют ИР, системная гиперинсулинемия и абдоминально-висцеральная жировая ткань (ее топография, секреторная и липолитическая активность) [11, 17]. Показана прямая зависимость между степенью развития висцеральной жировой ткани, выраженностью ИР, а также частотой и тяжестью метаболических нарушений [15].

Рядом исследователей доказано, что ИР, гиперинсулинемия ускоряют формирование атеросклеротического поражения сосудов и препятствуют его обратному развитию. Более того, признается, что ИР составляет основу патогенеза метаболического синдрома и является самостоятельным фактором риска ССЗ [15, 16,21). В свою очередь улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину, снижение системной гиперинсулинемии у больных с АО способно предотвратить прогрессирование метаболических нарушений, их клинической манифестации.

Наблюдения показывают, что совокупность нарушений обмена веществ у больных с АО длительно протекает бессимптомно, и пациенты с АО обращаются за медицинской помощью в связи с появлением клинически выраженных осложнений атеросклероза, нередко уже с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) или клинической манифестацией СД 2, что значительно ухудшает прогноз как самого течения заболевания, так и жизни больного. Поэтому целенаправленное выявление пациентов с АО и высоким риском атеросклероза для раннего профилактического лечения на стадии доклинических проявлений поможет снизить уровень заболеваемости ССЗ, улучшить качество и увеличить продолжительность жизни пациентов.

Больные с АО имеют, как правило, сочетание нескольких нарушений, и лечение этой категории пациентов должно быть направлено в первую очередь на совокупность факторов, определяющих суммарный риск возникновения и прогрессирования клинических проявлений сопутствующих заболеваний. Основу данной тактики лечения составляет улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину и снижение гиперинсулинемии.

В связи с этим представляет интерес применение в комплексе терапевтических мероприятий на фоне немедикаментозного лечения препарата метформина из группы бигуанидов, основные механизмы действия которого следующие: снижение глюконеогенеза, стимуляция гликогенеза, повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, увеличение скорости поступления глюкозы в ткани [1].

В настоящее время препарат широко применяют для лечения больных СД 2 и ожирением [1, 2], но имеются исследования по применению метформина и у больных с АО и ИР, гиперинсулинемией, дислипидемией без СД типа 2 [7, 18, 22].

Задачей настоящего исследования явилось изучение возможности применения метформина (Сиофор® фирмы "Berlin-Chemie") в качестве профилактической терапии у больных с абдоминальной формой ожирения без СД 2 на стадии доклинических проявлений осложнений ССЗ.

Материалы и методы

В исследование были включены 32 больных (26 мужчин и 6 женщин в возрасте от 18 до 45 лет) с абдоминальным типом ожирения (индекс массы тела — И МТ > 30; соотношение окружности талии с окружностью бедер — ОТ/ОБ > 0,85 у женщин и > 0,98 у мужчин) и дислипидемией. Все больные предъявляли жалобы только на избыточную массу тела и одышку при физической нагрузке. У 5 человек зарегистрирована мягкая форма артериальной гипертензии.

В ходе исследования проводили оценку антропометрических параметров: массы тела, И МТ, ОТ, соотношения ОТ/ОБ; исследование уровней липидов, липопротеидов плазмы крови, взятой натощак после 14-часового периода голодания (общий холестерин — ОХС, ТГ, ХС ЛПВП ферментативным способом на биохимическом анализаторе "Spectrum II" фирмы "Abbott", США). ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда и соавт. [12]: ХС ЛПНП (в ммоль/л) = ОХС — (ТГ:2,2 + ХС ЛПВП).

Оценку атерогенности сыворотки проводили по критериям, рекомендованным Европейским обществом по изучению атеросклероза от 1998 г. [23]. Показатели липидов, липопротеидов считаются нормальными, если ОХС < 5,0 ммоль/л, ХС ЛПВП > 1,0 ммоль/л, ХС ЛПНП < 3,0 ммоль/л, ТГ < 2,0 ммоль/л.

Коэффициент атерогенности рассчитывали по формуле ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. За норму приняты его значения ниже 3 [3].

Уровень инсулина определяли иммуноферментным методом наборами "Insulin" ("Boehringer Mannheim", Германия) на иммуноферментном анализаторе ES-300. Уровень инсулина натощак в норме составляет от 3,2 до 17,8 мЕд/мл. ИР оценивали по косвенным показателям: уровню базальной инсулинемии и соотношению глюкозы и инсулина натощак, которое в норме превышает 6 [4, 6].

Содержание лактата в плазме определяли ферментативным методом с помощью наборов "Rendox" (Ирландия) на биохимическом анализаторе "Копе-С" (Финляндия). В норме содержание лактата составляет 0,63—2,44 ммоль/л.

Всем пациентам назначали гипокалорийное питание. Расчет калорийности суточного рациона проводили с учетом индивидуальных характеристик пациентов, в среднем 1400—1800 ккал в сутки с содержанием 25—30% жира от суточной нормы калорий и ограничением поступления жиров животного происхождения (до 10% от общего количе-

Таблица 1

Динамика антропометрических показателей на фоне лечения

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — р < 0,05, ** — р < 0,01 по сравнению с исходными показателями.

ства жира), быстроусвояемых углеводов и холестерина (до 250—300 мг/сут), увеличением содержания в рационе продуктов с высоким содержанием клетчатки. 13 пациентам была назначена только гипокалорийная диета, остальным 19 — комбинированная терапия (диетотерапия и сиофор в дозе 500 мг²раза вдень). В течение 1-й недели препарат назначали по 500 мг ежедневно на ночь.

Сиофор назначали больным с высоким риском ССЗ (семейная предрасположенность к ИБС и СД 2, курение, артериальная гипертония) при абсолютном отсутствии противопоказаний к назначению препарата. В эту группу были включены 7 пациентов, у которых ранее монотерапия гипокалорийной диетой, несмотря на снижение массы тела, не привела к улучшению показателей липидного обмена и уменьшению гиперинсулинемии.

Дизайн исследования включал в себя, помимо начального и заключительного (через 6 мес) обследования всех пациентов с определением вышеназванных параметров, еще и промежуточное (через 3 мес лечения) обследование 10 пациентов, получавших комбинированную терапию, и 8 — только монотерапию.

Перед назначением метформина, а также через 3 и 6 мес приема препарата у пациентов определяли содержание лактата в плазме. Статистическую обработку результатов, выраженных в виде М ± о, проводили по методу вариационной статистики с использованием r-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

При сравнительной оценке исходных антропометрических данных и характерных метаболических нарушений в основном достоверных различий в обеих группах пациентов не найдено, кроме ОТ (в группе комбинированной терапии показатели ОТ были достоверно ниже (р < 0,02) по сравнению с группой монотерапии).

Исходные антропометрические и метаболические характеристики больных обеих групп (табл. 1, 2) свидетельствуют о наличии у пациентов гиперинсулинемии и дислипидемических нарушений.

Как видно из табл. 1, через 3 мес лечения у больных, получавших только диетотерапию, достоверно снизились масса тела (на 10,9%; 12,8 ± 6,1 кг), ИМТ (на 10,1%), ОТ (на 8,7%; 10,7 ± 6,5 см). Наблюдалось улучшение показателей липидного спектра крови: уровень ОХС в среднем снизился на 10,44%, ХС ЛПНП — на 13,12%, коэффициентатерогенности — на 16,11%, ТГ — на 24,19%, отмечалось также снижение содержания ХС ЛПВП на 4,32%. Значительного снижения базальной инсулинемии не отмечено (7,2%), соотношение глюкозы с инсулином увеличилось на 14,7%.

У больных, получавших комбинированную терапию, антропометрические показатели уменьшились, но не столь существенно, как в предыдущей группе. Масса тела снизилась в среднем на 4,1% (5,7 ± 5,08 кг), ИМТ на 3,1%, ОТ на 5,4% (7,4 ± 4,7 см). Эта динамика обусловлена, вероятно, включением в данную группу пациентов, соблюдавших ранее диетотерапию, которая способствовала снижению массы тела, и к периоду включения в исследование эти пациенты находились в фазе стабилизации массы тела.

Обращает на себя внимание более значимое улучшение показателей липидного обмена в группе лиц, получавших комбинированную терапию, по сравнению с группой пациентов, получавших только диетотерапию. Как видно из табл. 2, уровень ОХС снизился в среднем на 16,23%, ХС ЛПНП — на 19%, коэффициент атерогенности — на 21,68%, ТГ — на 18,7%. В отличие от больных, получавших монотерапию диетой, у пациентов данной группы отмечалось повышение содержания ХС ЛПВП на

Таблица 2

Динамика инсулина и биохимических показателей на фоне лечения

Рис. 1. Динамика секреции инсулина на фоне диетотерапии. / — начало лечения; 2 — через 3 мес диетотерапии; 3 — через 6 мес диетотерапии. Здесь и на рис. 2: по осям абсцисс — время взятия крови после нагрузки глюкозой: / — 0 мин; 2—30 мин; 3 — 60 мин; 4—120 мин; по осям ординат — содержание инсулина (в мЕд/л).

1,3%. Базальная инсулинемия снизилась на 17,27%, а соотношение глюкозы с инсулином увеличилось на 34,84%.

Полученные данные свидетельствуют о том, что через 3 мес комбинированная терапия в большей степени улучшает чувствительность тканей к инсулину (по уровню базального инсулина и соотношению глюкозы с инсулином) и способствует значительному снижению гиперлипидемии.

Результаты обследования больных через 6 мес лечения показали, что тенденция к снижению и нормализации антропометрических и метаболических показателей сохранилась в обеих группах. Улучшились показатели липидного обмена и снизилась гиперинсулинемия у больных на фоне монотерапии диетой, отмечено снижение массы тела и массы висцеральной жировой ткани (подтвержденное уменьшением ОТ); уровень ОХС в среднем составил 5,47 ± 1,2 ммоль/л, ХС ЛПВП — 1,0 ± 0,19 ммоль/л, ХС ЛПНП — 3,7 ± 0,97 ммоль/л, коэффициент атерогенности — 3,89 ± 1,16, ТГ — 1,83 ± 0,68 ммоль/л (р < 0,003), уровень инсулина натощак снизился на 24,48% (р < 0,005) по сравнению с исходными показателями, а соотношение глюкозы с инсулином превысило начальные значения на 28,83%. Снизились показатели секреции инсулина на фоне глюкозо-толерантного теста (ГТТ) (рис. 1).

Масса тела в среднем уменьшилась до 103,7 ± 15,5 кг (р < 0,01), ИМТ до 33,26 ± 4,11 (р < 0,002), ОТ до 104,2 ± 11,36 см (р < 0,004).

В группе больных, получавших комбинированную терапию, через 6 мес лечения масса тела в среднем составила 103,92 ±17,11 кг, ИМТ — 34,32 ± 3,67 (р < 0,04), ОТ 102,84 ± 9,6 см (р < 0,01).

Показатели липидов, липопротеидов плазмы в основном нормализовались и составили в среднем: уровень ОХС — 5,1 ± 0,88 ммоль/л (р < 0,004), ХС ЛПВП 1,06 ±0,27 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,26 ± 0,75 ммоль/л (р < 0,003), коэффициент атерогенности —         3,24 ± 0,9 (р < 0,001), ТГ —

1,63 ± 0,69 ммоль/л (р < 0,03). Уровень инсулина натощак стал ниже исходных показателей на 40,7% (р < 0,001) и в среднем составил 16,82 ± 5,46 мЕд/мл, а соотношение глюкозы с инсулином увеличилось

Рис. 2. Динамика секреции инсулина на фоне комбинированной терапии.

/ — начало исследования; 2 — через 3 мес приема метформина; 3 — через 6 мес приема метформина.

до 5,84 ± 1,67, превысив начальные показатели на 55,99%. Значительно снизились показатели инсулина на фоне ГТТ (рис. 2), косвенно свидетельствуя о существенном снижении периферической ИР.

Отдельно следует упомянуть о группе пациентов, у которых ранее на фоне диетотерапии не происходило улучшения показателей липидного обмена. Назначение этим больным сиофора при сопутствующем небольшом снижении массы тела (в среднем 4,3% от начала исследования) привело к существенному улучшению показателей липопротеидов плазмы. Так, если уровень ОХС до лечения составлял в среднем 6,5 ± 0,83 ммоль/л, то после лечения — 5,7 ± 0,3 ммоль/л, уровень ХС ЛПНП снизился с 4,48 ± 0,65 до 3,87 ± 0,07 ммоль/л, коэффициент атерогенности — с 4,68 ± 0,6 до 3,57 ± 1,7, а ТГ — с 2,2 ± 0,67 до 1,69 ± 0,4 ммоль/л, существенно повысились показатели ХС ЛПВП — с 0,98 ± 0,09 до 1,23 ± 0,6 ммоль/л.

Положительная динамика наблюдалась и относительно базальной инсулинемии (29,6 ± 14,1 мЕд/мл до лечения и 15,9 ± 2,5 мЕд/мл после лечения).

У пациентов с мягкой артериальной гипертонией через 1 мес приема сиофора отмечалось снижение АД, что впоследствии потребовало снижения доз гипотензивных препаратов. Этот эффект, вероятно, обусловлен воздействием метформина на ИР (один из возможных механизмов повышения АД у больных с АО), подтверждаемым рядом исследователей [14].

У большинства больных отмечалась хорошая переносимость препарата: диспептические явления, наблюдаемые у 6 больных в начале исследования, нивелировались в течение 1-й недели приема сиофора. Уровень лактата в венозной крови оставался в пределах нормальных значений (1,14 ±0,25 ммоль/л).

Как отмечалось ранее, под влиянием метформина повышается чувствительность периферических тканей к инсулину, снижается глюконеогенез и увеличивается гликогенез в печени, уменьшается всасывание глюкозы в кишечнике [1,2, 10, 20], что и обусловливает большую эффективность комбинированного лечения по сравнению с монотерапией диетой в воздействии на уровень инсулина и показатели регуляции углеводного обмена. Так, у 4 из 6 пациентов, получающих комбинированное лечение, имеющих НТГ до начала исследования, нормализовалась толерантность к глюкозе, тогда как в группе диетотерапии подобные изменения произошли только у 1 из 4 больных.

Как показали данные нашего исследования, сиофор в сочетании с гипокалорийной диетотерапией способствовал более быстрой нормализации метаболических нарушений, наблюдаемых при АО по сравнению с монотерапией диетой. Это влияние осуществлялось в результате самостоятельного воздействия сиофора на липидный обмен [1, 2, 8, 14, 18, 19] и опосредованного — через уменьшение ИР и гиперинсулинемии (одного из главных звеньев патогенеза дислипидемии при АО).

По данным литературы, сиофор также оказывает влияние на уровень свободных жирных кислот (одного из патогенетических компонентов дислипидемии при АО), снижая обмен свободных жирных кислот и их окисление (20]. Таким образом, сиофор воздействует на всю совокупность корригируемых факторов, определяющих суммарный риск СД 2 и ССЗ.

Как свидетельствуют данные клинических наблюдений, данные литературы и результаты наших собственных наблюдений, применение лишь немедикаментозной терапии у больных с АО и дислипидемией не всегда приводит к снижению системной гиперинсулинемии, нормализации или улучшению показателей углеводного и липидного обмена. В связи с этим рациональным представляется применение метформина в комплексе с традиционными немедикаментозными методами лечения у пациентов с АО и высоким суммарным риском ССЗ, поскольку лечение таких больных должно быть направлено не столько на нормализацию массы тела, сколько на устранение таких факторов риска, как ИР, гиперинсулинемии и гиперлипопротеидемия. Препарат также показан пациентам с АО, если диетотерапия в течение 6 мес не привела к улучшению метаболических показателей.