Прогностическое значение уровня кортизола и АКТГ в крови пациентов с болезнью Иценко-Кушинга при хирургическом лечении кортикотропином

Болезнь Иценко—Кушинга представляет собой тяжелое многосимптомное нейроэндокринное заболевание, в основе которого лежит нарушение функционирования гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы. Патогенетической основой заболевания является ослабление нейромедиаторного контроля гипоталамуса с повышением секреторной активности гипофиза и развитием АКТГ-продуцирующей аденомы (80—90%) или гиперплазии гипофиза (10—20%).

До 90-х годов среди методов лечения болезни Иценко—Кушинга преобладала лучевая терапия, в ряде случаев дополненная адреналэктомией или фармакологическими препаратами [1, 3].

В последнее время успехи в лечении болезни Иценко—Кушинга связывают с внедрением микрохирургической техники для удаления аденомы гипофиза транссфеноидальным доступом. Это делает особенно целесообразным его использование при болезни Иценко—Кушинга, когда причиной заболевания являются опухоли гипофиза небольших размеров.

Проведение транссфеноидальной аденомэкто- мии, по мнению большинства авторов, является методом выбора лечения при болезни Иценко— Кушинга [4, 5]. Этот метод дает положительные результаты в 60—87% случаев, не требует, как правило, продолжительной заместительной гормональной терапии и приводит к восстановлению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковых взаимодействий [6].

При применении транссфеноидальной аденом- эктомии, несмотря на ее высокую эффективность, могут наблюдаться рецидивы заболевания как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде [7]. Ученые разных стран ведут поиски надежных маркеров эффективности и полноты оперативного вмешательства, так как это имеет большое терапевтическое и прогностическое значение [8].

Поэтому целью настоящего исследования явилась оценка динамики гормонов гипофиза (АКТГ) и надпочечников (кортизола) у больных с болезнью Иценко—Кушинга в ранние сроки после аденомэктомии и прогностического значения этих изменений в развитии ремиссии или рецидива заболевания. В зарубежной литературе эти работы немногочисленны [9], а в отечественной — практически отсутствуют.

Материалы и методы

Отделением нейроэндокринологии ЭНЦ РАМН совместно с нейрохирургической клиникой № 1 Института нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко проведен анализ результатов лечения 41 больного с болезнью Иценко—Кушинга, которым транссфеноидальным доступом было произведено удаление АКТГ-продуцирующей аденомы гипофиза.

Диагноз был верифицирован в ЭНЦ РАМН как по данным клинического обследования, так и по гормональным показателям и результатам компьютерной томографии (КТ) гипофиза и надпочечников. У всех больных была диагностирована болезнь Иценко—Кушинга средней тяжести: у подавляющего большинства больных имелось характерное ожирение туловища с истончением конечностей, масса тела колебалась от 65 до 99 кг и превышала идеальную в среднем на 21,5%. У всех пациентов имелись трофические расстройства, остеопороз различной степени выраженности, у 45% — нарушенная толерантность к глюкозе.

Алгоритм диагностического поиска включал определение уровня кортизола в плазме крови и моче радиоиммунологическим методом (по системе ВОЗ). Уровень АКТГ в плазме крови определяли радиоиммунологическим методом с помощью наборов фирмы "Cis Biointernational" (Франция).

Результаты и их обсуждение

Для оценки результатов лечения все больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу были включены пациенты, которым до микрохирургической операции не применялись другие метода лечения основного заболевания (т. е. это были больные с впервые диагностированной болезнью Иценко—Кушинга). Во 2-ю группу вошли больные, которым ранее были применены другие методы лечения (односторонняя адреналэктомия, гамма- или протонотерапия) без достаточного эффекта.

В табл. 1 представлена клиническая характеристика больных по группам.

Как видно из данных табл. 1, 1-ю группу составили больные более молодого возраста и с меньшей длительностью заболевания.

Согласно общепринятой методике обследования селлярной области всем больным до проведения КТ гипофиза была выполнена боковая краниография. По полученным нами данным, увеличение турецкого седла выявлено у 12 (29%) из 41 больного.

При проведении КТ наличие микро- или макроаденом гипофиза до операции было подтверждено у всех обследованных (рис. 1).

Как видно из представленных данных, в 1-й группе микроаденомы имелись у 18 (64%) больных, а макроаденомы с различным характером роста — у 13 (36%). Во 2-й группе микроаденомы обнаружены у 4 (40%) больных, а макроаденомы — у 6 (60%). Во время операции все опухоли пациентов 1-й группы имели мягкую консистенцию, удалялись легко, повышенная кровоточивость наблюдалась в 39% случаев. Во 2-й группе трудноот- деляемые от капсулы опухоли составили 29%, причем значительная кровоточивость наблюдалась в 71% случаев.

Патоморфологические исследования операционного материала были выполнены доктором мед. наук С. Ю. Касумовой. Во всех случаях выявлены гормонально-активные опухоли (кортикотропиномы). Послеоперационные осложнения наблюдались у 5 (12%) больных обеих групп (2 больных 1-й группы и 3 больных 2-й группы). Наиболее частым осложнением был несахарный диабет, симптомы которого после соответствующей терапии полностью исчезали через 3—6 мес после операции.

Таким образом, операция технически протекала более легко у больных, которым до аденомэк- томии не применяли другие методы лечения.

В табл. 2 представлены данные уровня кортизола и АКТГ у больных обеих групп до и через 15—20 дней после оперативного лечения.

Рис. 1. Характер изменений гипофиза по данным КТ у больных до аденомэктомии.

а — нормальное турецкое седло; б, в — микроаденома: 1-я группа (64%), 2-я группа (40%); г, д, е — макроаденома с различным характером роста: 1-я группа (36%), 2-я группа (60%).

Как видно из представленных в табл. 2 данных, при оценке уровня гормонов после операции у всех больных отмечено достоверное снижение по сравнению с исходными значениями уровней АКТГ и кортизола в ранние сроки после оперативного вмешательства. Однако у больных 1-й группы уровень кортизола в плазме и в моче после операции был достоверно ниже (/? < 0,01), чем у больных 2-й группы.

Стойкая ремиссия заболевания отмечена у 73% больных обеих групп (рис. 2), но среди больных, у которых достигнута ремиссия гиперкорти- цизма, 83% составили пациенты 1-й группы и только 17% — 2-й группы.

Таким образом, аденомэктомия приводит к достоверному снижению уровня кортизола и АКТГ в ранние сроки после операции, и чем выраженнее это снижение, тем меньше вероятность развития рецидива заболевания. Показатель ремиссии оперированных больных согласуется с данными, получаемыми в других центрах [7, 10, 11].

Мы более подробно проанализировали каждую группу больных по результатам исследования базального уровня кортизола в ранние сроки по- Табл и ца 2

Содержание кортизола и АКТГ у больных с болезнью Иценко—Кушинга до (а) и после (б) аденомэктомии

Примечание, р — достоверность различий между данными до и после операции.

Рис. 2. Эффект аденомэктомии при болезни Иценко—Кушинга (в обеих группах).

а — ремиссия (73%), б — рецидив (27%).

еле операции. По нашим данным, у 6 (19%) больных 1-й группы, у которых позже возник рецидив, уровень кортизола достоверно снижался до нормы, однако клинически у них не было явных признаков гипокортицизма и этим пациентам не требовалась заместительная терапия глюкокортикоидами. У остальных 25 больных этой группы со стойкой ремиссией заболевания в течение 2 лет после операции снижение уровня кортизола было более выражено (р < 0,001). Клинически была отмечена выраженная картина гипокортицизма, и в течение 1 года после операции этим больным требовалась заместительная терапия глюкокортикоидами (5—10 мг кортизола).

При более длительном наблюдении мы отметили, что у 6 больных 1-й группы, у которых клинические и гормональные показатели не выявили явного гипокортицизма в ранние сроки после операции, позднее (через 12 мес) возник рецидив заболевания. Аналогичная закономерность отмечена и у больных 2-й группы. Впоследствии этим больным были применены другие методы лечения (протонотерапия, адреналэктомия или медикаментозная терапия).

Необходимо отметить, что у пациентов с ремиссией заболевания в короткое время (3—6 мес) после аденомэктомии происходит нормализация гонадотропной функции — восстановление менструальной функции, фертильности у женщин и потенции у мужчин.

У больных с повышенным до операции уровнем пролактина отмечено снижение его уровня до нормальных значений через 1—2 мес после аденомэктомии.

В медицинских центрах в Европе проведено многоцентровое исследование по анализу результатов аденомэктомии с целью возможной идентификации факторов, влияющих на исход операции [2]. Данные этих исследований показали, что в группе больных с рецидивом заболевания уровень кортизола снижался до нормы, однако клинически не было признаков гипокортицизма и этим больным не требовалась заместительная терапия. В отличие от этой группы у больных с длительной ремиссией заболевания в ранние сроки после операции уровень кортизола был достоверно ниже нормы и этим больным в течение 6—12 мес требовалась заместительная терапия. Таким образом, наши данные согласуются с данными зарубежных авторов [10, 11].

Проанализировав собственные данные и данные литературы, целесообразно рекомендовать проведение тщательного мониторирования больных с болезнью Иценко—Кушинга в ранние и отдаленные сроки после аденомэктомии, что позволит, таким образом, выработать индивидуальный алгоритм терапевтических мероприятий после операции и избежать развития рецидива заболеваний.

Выводы

1. Удаление аденом гипофиза транссфеноидальным доступом показано пациентам с болезнью Иценко—Кушинга при наличии опухоли гипофиза.
2. Ремиссия заболевания через 3—6 мес после операции наступает у 73% больных.
3. Развитие гипокортицизма в послеоперационном периоде (через 5—20 дней) служит хорошим прогностическим показателем радикального удаления аденом гипофиза.
4. Рекомендуется проведение мониторирования больных с болезнью Иценко—Кушинга в ранние и отдаленные сроки после аденомэктомии.