Стероидогенез в надпочечниках и гонадах у больных поликистозом яичников при пробе с бусерелином

Изменение андрогенной функции надпочечни­ков у больных с синдромом поликистозных яични­ков (СПЯ) широко обсуждается в литературе. По­казано, что у 2/3 таких больных наблюдается вы­сокий уровень основного надпочечникового анд­рогена - дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГА- С), который секретируется исключительно надпо­чечниками. Содержание АКТГ и кортизола (F) у таких больных находится в нормальном интервале значений [2, 3]. Увеличенная секреция андрогенов в ответ на введение АКТГ, по мнению некоторых исследователей [5, 6, 8], свидетельствует об увели­чении реактивности надпочечников у больных с СПЯ.

Механизм, регулирующий секрецию андрогенов надпочечников у человека в физиологических ус­ловиях, окончательно не выяснен. В последние го­ды было установлено, что сетчатая зона коры над­почечников, ответственная за синтез и секрецию андрогенов в надпочечниках в норме, содержит ре­цепторы как к ЛГ, так и к гонадотропин-рилизинг- гормону (ГнРГ) [4, 10, 11]. Участвуют ли гонадо­тропные гормоны в регуляции секреции надпочеч­никовых андрогенов и какова их роль в этом про­цессе у больных с СПЯ, неясно. Больные с СПЯ, как известно, имеют повышенный уровень ЛГ. Введение аналогов ГнРГ приводит к увеличению секреции 17-ОН-прогестерона (17-ОН-П) у боль­шинства больных с СПЯ в большей степени, чем у здоровых женщин [13]. Длительное ингибирование секреции гонадотропинов агонистами ГнРГ досто­верно снижает секрецию эстрогенов, но не оказы­вает значительного влияния на секрецию андроге­нов [15]. Вместе с тем нами показано, что продол­жительное введение бусерелина ингибирует гона­дотропную секрецию, и у части больных с СПЯ ре­гистрируется активация синтеза андрогенов надпо­чечников по д5-пути: прегненолон -> 17-ОН-пре- гненолон (17-ОН-Пр) -> дегидроэпиандростерон (ДГА) -> ДГА-С [I]. Механизмы, приводящие к ак­тивации синтеза надпочечниковых андрогенов в условиях длительного ингибирования гонадотро­пинов, неизвестны. Неясно также, наблюдается ли данный эффект при стимуляции гонадотропинов в условиях "острой" пробы с бусерелином и как это связано с повышенным исходным уровнем ДГА-С.

В настоящей работе нами проведено сравни­тельное исследование секреции основных стероид­ных гормонов яичников и надпочечников, а также их предшественников у больных с СПЯ с разным исходным уровнем ДГА-С и у группы здоровых женщин в базальных условиях и через 24 ч после стимуляции гонадотропинов аденогипофиза из­вестным агонистом ГнРГ бусерелином.

Материалы и методы

Обследована 21 больная с СПЯ в возрасте от 17 до 33 лет (средний возраст 25,3 ± 5,5 года) с дли­тельностью заболевания от 2,5 до 15 лет. Диагноз СПЯ ставили на основании общепринятых клини­ческих, лабораторных и инструментальных мето­дов обследования. В исследование включали боль­ных с хронической ановуляцией, гиперандрогени- ей и поликистозными изменениями яичников, подтвержденными УЗИ. По исходному уровню ДГА-С больные были разделены на 2 группы: в 1-ю вошли 9 больных с нормальным исходным уровнем ДГА-С (1450 ± 351 нмоль/л), во 2-ю - 12 больных с повышенным уровнем гормона (3574 ± 774 нмоль/л). В качестве контроля обследовали 7 здо­ровых женщин с регулярным менструальным цик­лом на 5-7-й день менструального цикла. Всем больным и здоровым женщинам была проведена проба с агонистом люлиберина супрефактом фир­мы "Авентис" (Германия). Супрефакт (ацетат бусе­релина) вводили в дозе 500 мкг подкожно, в об­ласть передней брюшной стенки, параумбикально. В крови больных и здоровых перед введением бусе­релина (0 мин) и через 1, 4 и 24 ч определяли содер­жание ЛГ и ФСГ методами РИА с помощью стандар­тизированных реактивов ВОЗ [14].

Кроме того, в точках 0 и 24 ч с помощью мето­дов, разработанных в гормональной лаборатории ЭНЦ РАМН [7], определяли содержание тестосте­рона (Т), эстрадиола (Е2), прогестерона (П), 17- ОН-П, 17-ОН-Пр, ДГА, ДГА-С и F. Результаты ис­следования обрабатывали с помощью пакета при­кладных программ "Statistica". Данные представля­ли в виде среднего арифметического и стандартно­го отклонения (X + х). Статистическую значимость различий оценивали по r-критерию Стьюдента для независимых выборок.

Интервалы уровней гормонов для использован­ных в исследованиях методов у здоровых женщин в фолликулярную фазу цикла были следующими: Л Г

3-12 Ед/л; ФСГ - 1,6-6,6 Ед/л; Е2 - 50-620 пмоль/л; Т - 0,8-2,7 нмоль/л; ДГА - 10-55 нмоль/л; ДГА-С - 1000-5500 нмоль/л; 17-ОН-П

1,5-5,9 нмоль/л; 17-ОН-Пр - 0-15 нмоль/л; F (8 ч) - 150-650 нмоль/л; П - 1,1-4,1 нмоль/л.

Результаты и их обсуждение

Исходный уровень ДГА-С в контрольной группе женщин находился в пределах от 866 до 1940 нмоль/л, в среднем составляя 1325 ± 435 нмоль/л. У больных 1-й группы содержание ДГА-С состав­ляло 992-1903 нмоль/л, в среднем 1411 ±338 нмоль/л. Во 2-й группе исходный уровень ДГА-С составлял 2345-4991 нмоль/л (в среднем 3574 ± 774 нмоль/л) и был статистически значимо выше по сравнению с таковым в 1-й группе боль­ных и в контроле (р < 0,05; рис. 1).

Результаты исследования гонадотропных гор­монов (базальный уровень и прирост в ответ на введение бусерелина) (см. рис. 1, 2) показали, что исходный уровень ФСГ как у отдельных больных с СПЯ, так и в среднем по группам не отличается от уровня у здоровых женщин. Исходное содержание ЛГ у 44% больных 1-й группы и у 50% больных 2-й группы было повышено по сравнению со здоровы­ми женщинами. Повышено также соотношение ЛГ/ФСГ у 50% больных 1-й группы и у 56% - 2-й (рис. 3). Исходное содержание в среднем по груп­пам 17-ОН-Пр, ДГА, F и Е2 у больных и здоровых женщин значимо не различалось. Содержание 17- ОН-П у 33% больных 1-й и у 40% 2-й группы по­вышено, хотя в среднем существенно не отличается от такового у здоровых женщин. Содержание Т у

Рис. 1. Исходное содержание гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови у больных с СПЯ и здоровых женщин.

а - ДГА-С (в нмоль/л); &. 1 - 17-ОН-П (в нмоль/л); // - 17-ОН-Пр (в нмоль/л); /// - ДГА (в нмоль/л); / - ЛГ (в Ед/л); II - ФСГ (в Ед/л); III - Т (в нмоль/л); г. / - F (в нмоль/л); 11 - Е, (в пмоль/л).

Здесь и на рис. 2-4: / - контрольная группа; 2 - I-я группа больных с СПЯ; 3 - 2-я группа больных с СПЯ.

больных l-й и 2-й групп было значимо повышено по сравнению со здоровыми (р < 0,05 и < 0,01 со­ответственно; см. рис. 1), что сопровождалось дис­балансом соотношения Е2/Т. У больных обеих групп оно было снижено (см. рис. 3).

Введение бусерелина приводило к увеличе­нию секреции ЛГ и ФСГ как у больных, так и у здоровых женщин. Абсолютный прирост (Д) ЛГ у больных обеих групп в среднем на 30% выше по сравнению с нормой. Однако процент величины прироста (%Д) относительно исходного уровня в обеих группах больных с СПЯ в среднем на 30% ниже по срав­нению с контролем. Абсолют- ,г'° ~ ный прирост ФСГ (А), как и процент прироста в группах ,0'° ~ больных с СПЯ, снижен в сред­нем на 30-40% по сравнению со здоровыми женщинами (см. рис. 2). Соотношение ДЛГ/ФСГ по сравнению с контролем, как и их исходное соотношение, у больных 2-й группы остается повышенным в том же процен­те случаев (56), но увеличивает­ся до 70% у больных 1-й груп­пы. Увеличение доли женщин с повышенным соотношением ДЛГ/ДФСГ в 1-й группе боль­ных свидетельствует о большей диссоциации в секреции гона- дотрофами ЛГ и ФСГ при их стимуляции гонадолиберином.

У обследованных женщин, как в контроле, так и в группах больных, не выявлено значимого изме­нения содержания Т при введении бусерелина. Со­держание Е2 увеличивалось у всех обследуемых женщин в 2-2,5 раза (см. рис. 3), однако величина прироста Е2 в ответ на введение бусерелина не раз­личалась у здоровых и больных (см. рис. 2). Поэто­му соотношение Е2/Т через 24 ч от начала введения бусерелина у больных 1-й группы было значимо снижено по сравнению с контролем (р < 0,01; см. рис. 3).

Содержание 17-ОН-П через 24 ч увеличивалось у всех обследуемых женщин, причем в контроль­ной группе прирост был наименьшим (см. рис. 2, 4). Наиболее выраженный и статистически значи­мый по сравнению с контролем (р < 0,02) прирост 17-ОН-П выявлен в 1-й группе больных. В группе больных с исходно высоким уровнем ДГА-С при­рост 17-ОН-П не отличался от такового у здоровых женщин.

Увеличенный ответ 17-ОН-П на введение бу­серелина отмечают многие авторы. Результаты исследований R. Rosenfield и соавт. [13] свиде­тельствуют об увеличении секреции андрогенов при введении бусерелина. По мнению авторов, та­кой ответ обусловлен генерализованной активно­стью текального стероидогенеза по пути Пр -> П -> 17-ОН-П -> андростендион -> Т. Однако нами не выявлено увеличения уровня Т у обследуемых больных по сравнению со здоровыми женщинами и наши данные не свидетельствуют об усиленной активности текального стероидогенеза в ответ на стимуляцию.

Таким образом, у больных с СПЯ и исходно нормальным уровнем ДГА-С в ответ на введение бусерелина в большей степени наблюдается диссо­циация между секрецией ЛГ и ФСГ в сторону уве­личения секреции ЛГ по сравнению с больными с высоким уровнем ДГА-С. В этой же группе боль­ных по сравнению с контролем снижено превра­щение андрогенов в эстрогены, что может быть следствием сниженной активности ароматазы.

Рис. 2. Прирост (Д) уровня гормонов в ответ на введение бусерелина у здоровых жен­щин и больных с СПЯ.

По оси ординат - прирост 17-ОН-Пр, 17-ОН-П, ДГА (в нмоль/л), ДГА-С (в нмоль/л • 10а). Т (в нмоль/л), Е, (в пмоль/л • 102), ЛГ (в Ед/л ■ I О2), ФСГ (в Ед/л • 10).

а _ 17-ОН-Пр; б - 17-ОН-П; в - ДГА; г - ДГА-С; д - Т; е - Е2; ж - ЛГ; з - ФСГ.

Содержание F и ДГА-С через 24 ч от начала вве­дения бусерелина не изменялось ни у здоровых, ни у больных с СПЯ (см. рис. 2, 4). В то же время со­держание 17-ОН-Пр и свободного ДГА у больных 1-й группы увеличилось по сравнению с исходным уровнем примерно в 1,5 раза и было статистически значимым. В контрольной группе и у больных 2-й группы в среднем содержание 17-ОН-Пр и ДГА не изменялось по сравнению с исходным (см. рис. 2, 4).

Таким образом, в результате стимуляции гона- дотрофов бусерелином у больных с СПЯ и здоро­вых женщин не получено разницы в приросте Т и Е2. Однако величина отношения Е2/Т, свидетель­ствующая об ароматазной активности, значимо снижена у больных 1-й группы. В этой же группе больных с исходно нормальным уровнем ДГА-С секреция 17-ОН-П увеличивается в большей сте­пени по сравнению со здоровыми и больными 2-й группы. Прирост ДГА и 17-ОН-Пр у этих же боль­ных как по абсолютной величине, так и по процен­ту прироста, также увеличен по сравнению с кон­тролем и больными 2-й группы.

При сравнении клинических характеристик больных 1-й и 2-й групп у них не отмечено суще­ственных различий.

Увеличение продукции надпочечниковых сте­роидов в ответ на введение агонистов ГнРГ отме­чено в опубликованных работах. Так, увеличение экскреции с мочой 17-ОН-Пр после введения про­изводного ГнРГ нафарелина у больных с СПЯ от­мечается в исследованиях Р. Luppa и соавт. [9]. По­вышение уровня ДГА и 17-ОН-Пр в крови в ответ на введение этого же агониста зарегистрировано R. Rosenfield и соавт. [13].

0,8 г-     б

Рис. 3. Отношения Е^/Т (а) и ЛГ/ФСГ (5) у здоровых женщин и больных с СПЯ в исходном состоянии (/) и через 24 ч после введения бусерелина (If).

По осям ординат - величина отношения содержания гормонов.

Рис. 4. Содержание стероидных и гонадотропных гормонов у здоровых женщин и больных с СПЯ в исходном состоянии (Г) и через 24 ч после введения бусерелина (//).

а - ДГА-С (в нмоль/л); б - 17-ОН-П (в нмоль/л); в - 17-ОН-Пр (в нмоль/л); г - F (в нмоль/л); д - ДГА (в нмоль/л); е - Т (в нмоль/л); ж - Е2 (в пмоль/л); з - ЛГ (в Ед/л); и - ФСГ (в Ед/л).

Механизмы, приводящие к активации синтеза надпочечниковых андрогенов у больных с СПЯ при введении агонистов ГнРГ, остаются неизвест­ными. Возможно, это обусловлено непосредствен­но самим бусерелином, так как его биологическое действие может быть реализовано на уровне самого надпочечника, имеющего рецепторы к ГнРГ [12]. В то же время этот эффект может быть обусловлен выбросом эндогенных гонадотропинов. По дан­ным Ch. Rao [11], введение хорионического гона­дотропина увеличивает секрецию ДГА сетчатой зо­ной коры надпочечников.

Выводы

Секреция ДГА и его предшественника 17-ОН- Пр при введении бусерелина у больных с СПЯ из­меняется в зависимости от исходного уровня ДГА- C. При высоком исходном уровне ДГА-С у боль­ных секреция этих гормонов не изменяется, при нормальном исходном уровне ДГА-С секреция ДГА и 17-ОН-Пр увеличивается.

Стимуляция гонадотрофов бусерелином у больных с СПЯ приводит к увеличению диссоциа­ции в секреции ЛГ и ФСГ, увеличивая отношение ЛГ/ФСГ. Большая степень диссоциации в секре­ции ЛГ и ФСГ у больных СПЯ и нормальным ис­ходным уровнем ДГА-С не сопровождается увели­чением уровня ароматазной активности. У больных с высоким исходным уровнем ДГА-С ароматазная активность в результате стимуляции ГнРГ увеличи­вается.

Стимуляция гонадотропной активности бусе­релином не оказывает существенного влияния на секрецию F надпочечниками у больных с СПЯ.