Эктопическая продукция АКТГ опухолью легкого

В 1928 г., за 4 года до того, как Н. Cushing описал симпто- мокомплекс, которому было присвоено его имя, W. Brown наблюдал у больного раком легкого клиническую картину, характерную для повышенной активности коры надпочечников. Синдром эктопической продукции АКТГ (СЭПА) - клинический синдром, обусловленный избыточной секрецией гормонов коры надпочечников, вызванной эктопической продукцией АКТГ опухолью. Эктопический синдром Кушинга является самым распространенным среди синдромов, обусловленных параэндокрин- ными апудомами, способными синтезировать многие биогенные амины и полипептидные гормоны, в частности АКТГ, МСГ, СТГ, КРГ, кальцитонин, нейронспецифическую енолазу, 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситриптофан, хромогранины А и С. По мере развития представлений стало известно, что синдром гиперкортицизма, вызванный эктопической продукцией АКТГ. встречается в 8-15% случаев и чаше при мелкоклеточном раке легкого, карциноиде желудочно-кишечного тракта или бронхов, тимоме, опухолях из островковых клеток, медуллярном раке щитовидной железы, феохромоцитоме. По данным крупных исследований мелкоклеточный рак легкого диагностируется у 18-20% больных с АКТГ-эктопиро- ванным синдромом, данные катамнестического обследования больных с мелкоклеточным раком легкого выявили в 1,6% случаев эктопическую продукцию АКТГ, сопряженную с высокой частотой метастазов в центральную нервную систему (42%) [2, 7, 14]. Опухоли при СЭПА гистологически являются недифференцированными злокачественными новообразованиями, состоящими из мелких лимфоцитоподобных или овсяновидных клеток, растущих пластами и имеющих гиперхромные ядра. Клетки обладают эндокринной активностью, что подтверждается при проведении иммуногистохимического исследования наличием в цитоплазме клеток нейросекреторных гранул, способных секретировать различные формы кортикотропинов. Известно, что АКТГ синтезируется в виде части крупной молекулы предшественника, называемого проопиомеланокор- тином (ПОМК). Из ПОМК образуются 0-липотропин, а-, 0-, у- МСГ, АКТГ и 0-эндорфин. Главным регулятором секреции АКТГ служит кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). КРГ стимулирует образование цАМФ и увеличивает концентрацию мРНК ПОМК. Вазопрессин потенцирует стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ независимым от цАМФ механизмом и играет физиологическую роль в секреции АКТГ. Соматостатин блокирует влияние КРГ на секрецию АКТГ. На основании этих регулирующих механизмов секреции АКТГ построен ряд диагностических тестов: проба с вазопрессином. кортиколиберином, дексаметазоном и десмопрессином; однако нужная достоверность различных функциональных тестов определяет их ограниченную значимость в клинической практике ввиду наличия ложноположительных и ложноотрицательных результатов [16, 17]. Ввиду того что на поверхности опухолевых клеток есть рецепторы, обладающие высоким сродством к соматостатину, на сегодняшний день для определения локализации опухоли и ее метастазов широко используется радиоизотопный метод, в том числе и с меченным |231 октреотидом (синтетическим аналогом соматостатина), а также с другими препаратами, содержащими |251 и 13|1 [13]. При отсутствии у пациента биохимических и клинических отличий эктопированной опухоли от болезни Иценко-Кушинга показатель отношения уровня АКТГ в нижнем кавернозном синусе к уровню АКТГ в периферической крови, составляющий 1,5 и менее, позволяет поставить диагноз СЭПА более чем в 90% случаев [19]. Исследование G. Bloomfield и соавт. показало, что все злокачественные опухоли легкого синтезируют биологически неактивные АКТГ-подобные вещества (ПОМК), но лишь некоторые гистологические типы опухолей способны конвертировать ПОМК в биологически активный АКТГ [4, 15]. В ряде случаев иммуногистохимически не подтверждается наличие АКТГ, пептидов - производных ПОМК или пептидов со свойствами КРГ в клетках опухоли, что, вероятно, связано с малым размером молекулы вещества. При этом у таких пациентов имеет место яркая клиническая картина гиперкортицизма, и гистологически такие опухоли являются более злокачественными [5]. В ряде работ было показано, что экспрессия подтипов рецептора V2 и V3 при СЭПА находится на уровне, сравнимом с ранее описанным в кортикотропных аденомах гипофиза [12]. В настоящее время имеются данные о таких специфических тестах для диагностики СЭПА, как наличие высокой концентрации предшественника проАКТГ с большой молекулярной массой - "big''-АКТГ, а также определение соотношения проАКТГ к АКТГ [9, 18, 21]. Важным биохимическим маркером нейроэндокринных опухолей является хромогранин А, уровень которого повышен в 80-100% случаев. Клиническая картина с патогномоничными для гипофизарного и экзогенного синдрома Кушинга симптомами (перераспределение жировой клетчатки, стрии, лунообразное лицо, климактерический горбик, остеопороз) при эктопическом синдроме встречается далеко не всегда, так как из-за быстрого течения болезни эти симптомы не успевают развиться. Характерными клиническими признаками эктопического синдрома Кушинга являются гипокалиемия вплоть до гипокалиемического алкалоза, гипергликемия, артериальная гипертензия, гирсутизм, отеки [10]. Таким образом, на основании клинической картины может быть высказано предположение о наличии у пациента СЭПА. Лабораторное подтверждение гиперкортицизма вследствие эктопической продукции АКТГ включает в себя определение суточной экскреции свободного кортизола с мочой, ритма секреции кортизола и АКТГ в крови, проведение тестов с дексаметазоном и десмопрессином. Интерпретация результатов тестов не всегда проста и однозначна (чувствительность и специфичность до 41,3%) [3]. В частности, низкий относительный прирост уровня кортизола и АКТГ крови в пробе с десмопрессином или отсутствие подавления секреции кортизола при большой дексаметазоновой пробе свидетельствуют о возможно эктопическом очаге продукции АКТГ. Для топической диагностики СЭПА применяют магнитно- ■ резонансную томографию (МРТ) головного мозга и органов брюшной полости, рентгенографию органов грудной клетки и средостения. Если опухоль не обнаруживается, необходимо проведение компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, средостения и брюшной полости, а на окончательном этапе - ретроградной катетеризации верхней и нижней полых вен с селективным забором крови [8, 12]. Лечение больных с СЭПА должно быть направлено как на удаление самой опухоли, так и на нормализацию функции коры надпочечников. С этой целью применяют препараты, блокирующие биосинтез гормонов: кетоконазол (низорал), аминоглютетимид (мамомит, ориметен), хлодитан (лизодрен). Подходы к лечению СЭПА должны быть по возможности радикальными: оперативное удаление опухоли, что, однако, может быть затруднено из-за сложностей топической диагностики, распространенности опухолевого процесса и метастазирования, определяющей плохой прогноз заболевания. Было показано, что высокий уровень АКТГ в спинно-мозговой жидкости свидетельствует о наличии метастазов мелкоклеточного рака легкого в ЦНС [11]. Лучевая терапия как дополнительный метод лечения может индуцировать длительную ремиссию, однако отдаленные результаты ее применения неутешительны. В последнее время лучевая терапия обычно применяется в дозах 45-50 Гр для лечения метастазов в кости, головной мозг. Нет единого мнения о том, когда должна начинаться химиотерапия опухолей. Большинство исследователей придерживаются точки зрения, согласно которой химиотерапию следует проводить при генерализованном опухолевом процессе и после выполнения оперативного вмешательства при наличии прогностически неблагоприятных симптомов. В целом результаты химиотерапии неубедительны ввиду отсутствия длительного и выраженного эффекта, токсичности цитостатиков, поэтому некоторые авторы ставят под сомнение ее целесообразность в случаях быстрого прогрессирования болезни или неэффективности других методов лекарственного лечения. Противоопухолевая химиотерапия (цисплатин, этопозид) уменьшает размеры опухоли за короткие сроки, однако это может приводить к неконтролируемому росту уровня АКТГ в крови и усилению явлений гиперкортицизма, что связано с распадом опухоли и потенциально может вызвать фатальные осложнения [I, 20, 21]. Мы наблюдали больную с АКТГ-эктопированным синдромом, который был успешно диагностирован, после чего было проведено хирургическое лечение. Приводим наблюдение Больная П., 41 года, жительница Москвы, находилась в отделении нейроэндокринологии с 9 по 28 декабря 2000 г. с диагнозом: АКТГ-эктопированный синдром. Образование правого легкого. Синдром Иценко-Кушинга средней тяжести: аменорея II. артериальная гипертензия Н стадии. Больная поступила с жалобами на общую слабость, отсутствие менструаций в течение последних 5 мес, стойкое повышение АД до 180/110 мм рт. ст., сердцебиение, отеки лица, рук и ног, потливость, повышенную утомляемость, дрожь в руках и ногах, прибавку в массе 5 кг. Из анамнеза жизни: родилась от нормально протекавшей беременности, первых родов. Наследственный и аллергологический анамнез без особенностей. С 1998 г. работает в химчистке, имеет контакт с перхлорэтиленом. В 1999 г. произведена операция по поводу геморроя. Считает себя больной с мая 2000 г., когда стала отмечать явления общей слабости, выраженные отеки лица, рук и ног, прибавку в массе до 5 кг за 1 мес, повышение АД до 180/110 мм рт. ст. С вышеуказанными жалобами обратилась к гинекологу: по данным УЗИ органов малого таза - кистозные изменения яичников. Проводилась терапия прималютом. В тот же период стала отмечать повышение АД до 150/190 мм рт. ст. 21 июля 2000 г. пациентка госпитализирована в кардиологическое отделение ГКБ № 51 с диагнозом: гипертонический криз на фоне эссенциальной артериальной гипертонии 1 стадии, мягкого течения. Астеновегетативные реакции. Синдром внутричерепной гипертензии. Проведенное лечение не дало значительного эффекта, жалобы при выписке сохранялись, была рекомендована консультация в ВКНЦ АМН. В сентябре 2000 г. при обращении к эндокринологу по месту жительства был обнаружен высокий уровень кортизола в крови - 1548 (260-720) нмоль/л, повышенный уровень тестостерона крови - до 0,94 (до 0,65) нг/мл, снижение уровня ФСГ до 0,42 (1 - 12) МЕ/л, уровни тиреоидных гормонов в пределах нормы. Пациентка направлена на КТ головного мозга, заключение: патологических изменений плотности в веществе головного мозга не определяется, имеется слабое расширение IV желудочка, гипофиз обычной формы и размеров, но плотность его умеренно снижена, данных, свидетельствующих об аденоме гипофиза, не получено. В ноябре 2000 г. больная с вышеуказанными жалобами госпитализирована в эндокринологическое отделение ГКБ № 67. Выполнена рентгенография органов грудной клетки: легкие и органы средостения без патологии. При проведении КТ надпочечников шагом томографа 5 мм выявлено следующее: надпочечники на аксиальных срезах имеют У-образную форму, размеры правого надпочечника 35 х 30 мм, толщина ножек до 4 мм, левого - 55 х 22 мм, толщина ножек до 5 мм. Дополнительных образований в проекции надпочечников не выявлено. Заключение: умеренная диффузная гиперплазия левого надпочечника. Пациентка выписана с диагнозом: синдром Иценко- Кушинга. Глюкостерома левого надпочечника. Рекомендована консультация в ЭНЦ РАМН. В отделение нейроэндокринологии пациентка поступила для уточнения диагноза и тактики лечения. При осмотре: рост 160 см, масса тела 74 кг, ИМТ 28,9 кг/м2. Телосложение нормостеническое с развитым плечевым поясом, "климактерический" горбик. Кожные покровы гиперпигменти- рованы, сухие, с множественными гнойничковыми высыпания- Рис. 1. КТ органов грудной клетки. ми на лице, груди и спине. Отмечается избыточный рост волос на подбородке. Тоны сердца ясные, правильные, ЧСС 80 в минуту, АД 180/110 мм рт. ст. Пастозность лица, голеней, стоп. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхания 16 в минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень не увеличена. Дизурических явлений нет. Симптом "поколачивания” отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа при пальпации мягкая, эластичная, безболезненная, узлов не отмечается. Гинекологический анамнез: отсутствие менструаций в течение последних 5 мес. Было 3 беременности, 1 из них закончилась родами, 1 - абортом, в 1 случае произошел выкидыш. При лабораторном обследовании отмечено следующее: ритм секреции АКТГ в 8 ч - 136 пг/мл, в 23 ч - 174 (10-60) пг/мл; кортизол в 8 ч - 931 (150-650) нмоль/л. в 23 ч - 942 (130-270) нмоль/л. Содержание свободного кортизола в суточной моче более 8000 (120-400) нмоль/л. Проведена проба с десмопрессином: 0 мин - АКТГ 159 пг/мл, кортизол 780 нмоль/л; 15 мин - АКТГ 160 пг/мл, кортизол 815 нмоль/л; 30 мин - АКТГ 155 пг/мл, кортизол 751 нмоль/л; 45 мин - АКТГ 186 пг/мл, кортизол 1012 нмоль/л; 60 мин - АКТГ 181 пг/мл, кортизол 998 нмоль/л; 120 мин - АКТГ 166 пг/мл, кортизол 963 нмоль/л. Таким образом, прирост АКТГ составил 13,8%, прирост кортизола - 29,7%. Рентгеноденситометрия: в проксимальных отделах бедренной кости явления остеопении (Т = -0,8, Z = -0,7). УЗИ органов малого таза: миома матки. Поликистозные изменения яичников, нельзя исключить текоматоз. При МРТ забрюшинного пространства выявлена картина умеренной гиперплазии левого надпочечника: правый надпочечник обычно расположен, правильной формы, с ровными контурами, гомогенной структуры, толщина ножек до 4 мм; левый надпочечник обычно расположен, правильной формы, с неровными контурами, несколько негомогенной структуры, толщина ножек до 5 мм. Селезенка не увеличена, обращает на себя внимание локальное расширение селезеночной артерии (по верхнему контуру хвоста поджелудочной железы). Аорта и нижняя полая вена не расширены. Увеличенных лимфатических узлов не выявлено. МРТ головного мозга: картина частично "пустого" турецкого седла, данных, свидетельствующих об аденоме гипофиза, не получено. В соответствии с клиническими данными гиперкортицизма, высокими значениями уровня кортизола в суточной моче, нарушенным ритмом секреции кортизола и АКТГ, исходно высокими значениями АКТГ, а также низким приростом АКТГ и кортизола в ходе пробы с десмопрессином (3,8 и 29,7% соответственно) и отсутствием аденомы гипофиза, наличием гиперплазии надпочечников высказано предположение о существовании у пациентки эктопической секреции АКТГ. КТ органов грудной клетки выявила следующее: на серии томограмм в правом легком в нижней доле за куполом диафрагмы, в проекции 7-го сегмента, внутрилегочно определяется дополнительное образование мягкотканной плотности, овальной формы, с четким контуром, однородной структурой, размером Рис. 2. Мелкоклеточный компонент рака легкого матоксилином и эозином. Ув. 100. Рис. 3. Положительная реакция на АКТГ в клетках овсяноклеточного и лимфоцитоподобного компонентов опухоли легкого. У в 200. Иммунопероксидазный метод. 20 х 21 мм, на фоне неизмененной легочной ткани. Несколько утолщена междолевая плевра с обеих сторон Корни легких не расширены, структурны. Трахея, главные и долевые бронхи проходимы, не деформированы. Средостение не смещено, не расширено. Дополнительных образований в проекции средостения нет. Лимфатические узлы средостения не увеличены. Жидкости в плевральных полостях нет. Заключение: КТ-картина образования в нижней доле правого легкого (рис. 1). При рентгенографии органов грудной клетки в 2 проекциях легкие немного эмфизематозны, корни подчеркнуты, несколько уплотнены. Справа в нижнем легочном поле у края купола диафрагмы "завуалированно" определяется округлое образование диаметром до 2 см с размытыми, нечеткими контурами (в боковой проекции). Диафрагма несколько ниже обычного, синусы свободны. Сердце и крупные сосуды без особенностей. Далее пациентке в ММА им. И. М. Сеченова, межклиническом рентгеновском отделении ангиографии проведена флебография левого надпочечника. Взята кровь для определения уровней кортизола и АКТГ из нижней полой вены (НПВ), верхней полой вены (ВПВ), вен надпочечников: уровень АКТГ в крови из легочного ствола составил 128,9 пг/мл, из левой надпочечниковой вены - 182,9 пг/мл, из ВПВ - 170,4 пг/мл, из правого предсердия - 191,9 пг/мл, на уровне печеночного сегмента НПВ - 191,6 пг/мл, уровень кортизола в крови из устья правой надпочечниковой вены составил 928 нмоль/л, из НПВ, ниже почечных вен - 888 нмоль/л, на уровне печеночного сегмента НПВ - 938 нмоль/л, из левой надпочечниковой вены - > 1700 нмоль/л. При исследовании уровней АКТГ и кортизола отмечено наибольшее увеличение уровня АКТГ в крови из правого предсердия (до 192 нмоль/л) и уровня кортизола в крови из левой надпочечниковой вены (> 1700 нмоль/л), что подтверждает диагноз эктопированной АКТГ-продуцирующей опухоли правого легкого. Под общим обезболиванием в пятом межреберье выполнена торакотомия. При ревизии установлено, что в 8-м сегменте нижней доли правого легкого определяется опухоль размером 2 см, мягкой консистенции, с четкими контурами. Выполнена правосторонняя нижняя лобэктомия легкого вместе с опухолью. Результаты гистологического исследования: кусочек легочной ткани размером 7x3x2 см, мраморного вида, у одного из краев которого под капсулой серо-белый эластичный узел диаметром 1,5 см, в тонкой белесоватой капсуле. Лимфатический узел размером 0,5 см с прилежащей жировой клетчаткой, ткань узла серо-розового цвета. Доля размером 14 х 8,5 х 2 см тестоватой консистенции, на разрезе темнокрасного цвета. Опухоль легкого имеет строение комбинированного рака - мелкоклеточного переходно-клеточного с участками овсяноклеточного и местами солидного светлоклеточного. Опухоль исходит из мелкого бронха, характеризуется инфильтрирующим и инвазивным ростом и выраженными регрессивными изменениями (очаги некроза, кровоизлияний, ослизнения). В лимфатическом узле метастаз переходно-клеточного рака (рис. 2). При иммуногистохимическом исследовании с антисыворот- кой к АКТГ выявлена выраженная положительная реакция в клетках овсяноклеточного и лимфоцитоподобного компонентов опухоли легкого (рис. 3). Морфологические особенности данной опухоли: смешанно- клеточное строение, присутствие очагов некроза и кровоизлияний. иммуногистохимически доказано, что не все клетки вырабатывают АКТГ. а только лимфоците- и овсяноподобные. Послеоперационное течение гладкое. Заживление раны пер- вичны.м натяжением. Отмечались тенденция к снижению АД 113'. 90 мм рт. ст.), побледнение кожных покровов, уменьшение массы тела На момент операции признаков отдаленного метастазирования у больной не отмечено. При лабораторном обследовании в ближайшем послеоперационном периоде отмечено снижение уровня АКТГ, как в утренние. так и в вечерние часы (в 8 ч - 7 пг/мл, в 23 ч - 4,5 пг/мл). Пациентка выписана в удовлетворительном с остоянии, через I мес на амбулаторной консультации отметила жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, содержание свободного кортизола в суточной моче менее 36 нмоль/л (120- 400). Таким образом, у больной развилась хроническая надпочечниковая недостаточность, что может свидетельствовать о радикальности выполненной операции; назначена заместительная гормональная терапия кортефом (20 мг/сут). Через 3 мес после операции у пациентки восстановился менструальный цикл. В настоящее время пациентка получает терапию кортефом, альфа Дз-Тева. Описанный случай, на наш взгляд, представляет собой несомненный интерес тем, что у пациентки с СЭПА отмечалась нехарактерная клиническая картина гиперкортицизма, что повлекло за собой несвоевременную постановку диагноза и, возможно, было обусловлено смешанно-клеточным характером опухоли, в которой не все клетки вырабатывали АКТГ, а только лимфоците- и овсяноподобные.