Содержание биологически и иммунологически активного лютеинизирующего гормона в крови детей с различными эндокринными заболеваниями

Секреция гонадотропных гормонов, в частности лютеинизирующего гормона (ЛГ), в процессе полового созревания у детей претерпевает строго определенную динамику. С увеличением возраста и продвижением полового развития секреция гонадотропных гормонов возрастает. Гонадотропные гормоны гипофиза представлены различными гетерогенными формами с широким диапазоном химических и иммунологических характеристик. Из гипофиза человека выделен целый ряд форм гонадотропинов, которые могут быть разделены по величине заряда. Они имеют разную биологическую и иммунологическую активность, и их полиморфизм коррелирует с возрастом и полом [11]. У девочек, как показано в исследованиях, изоформы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) имеют более основной средний заряд по сравнению с мальчиками [12]. В последние годы в клиническую практику начинают входить современные методы определения гонадотропных гормонов по их биологической активности. Содержание биологически активного гормона часто более адекватно отражает как физиологические изменения в организме, так и клиническую картину заболевания. Изменение биологической активности гормона относительно иммунологической, о чем свидетельствует соотношение биологически активного ЛГ с иммунологически активным ЛГ (бЛГ/иЛГ), тесно связано с изменениями в составе изоформ гормона и имеет место при самых разных физиологических и патологических состояниях.[1, 2, 10, 13]. Например, в экспериментах на животных показано, что внезапные изменения в природе Л Г имеют место в период полового созревания и овуляторные циклы начинаются тогда, когда гипофиз начинает секретировать полный спектр биологически активных изоформ Л Г [3]. У мальчиков в препубертате и пубертате соотношение бЛГ/иЛГ ниже, чем у взрослых мужчин [6, 7]. Кроме того, существуют многочисленные данные об изменении качественного состава ЛГ и ФСГ у здоровых детей, секретируемых в ответ на введение гонадолиберина (ГнРГ) [8]. Данные о секреции 6ЛГ у девочек в процессе полового развития, об изменении соотношения бЛГ/иЛГ в этот период в литературе встречаются крайне редко. Вопрос о том, как изменяется качественная и количественная секреция ЛГ у девочек при различных эндокринных заболеваниях, приводящих к нарушению функции яичников, остается малоизученным. В связи с вышеизложенным в задачу нашего исследования входили изучение секреции 6ЛГ и соотношения бЛГ/иЛГ у здоровых девочек в процессе полового становления и у девочек с первичным гипогонадизмом в процессе развития; изучение секреции 6ЛГ и соотношения бЛГ/иЛГ у девочек с преждевременным половым развитием (ППР) центрального генеза, ускоренным адренархе, а также синдромом поликистозных яичников (СПЯ); изучение динамики соотношения бЛГ/иЛГ в условиях стимуляции гонадотрофов ГнРГ у девочек при всех названных дисфункциях.

Материалы и методы

Обследованы 54 здоровые девочки в возрасте 3—20 лет (контрольная группа), 25 девочек с первичным гипогонадизмом (синдром Шерешевско- го—Тернера) в возрасте 6—16 лет (1-я группа), 16 девочек с ППР центрального генеза в возрасте 3— 6 лет (2-я группа), 12 девочек с СПЯ в возрасте 12—16 лет (3-я группа) и 5 девочек с преждевременным адренархе в возрасте 4—6 лет (4-я группа). Постановку диагноза и клиническое обследование девочек проводили в детском отделении ЭНЦ РАМН. У обследованных девочек определяли в сыворотке крови содержание иЛГ, иммунологически активного ФСГ, эстрадиола (Е₂) и тестостерона методами радиоиммунологического анализа (системы ВОЗ) [5]. Содержание 6ЛГ определяли по секреции тестостерона клетками Лейдига мышей in vitro [14]. Секрецию 6ЛГ и иЛГ и их соотношение исследовали в ответ на введение ГнРГ (100 мкг внутривенно; фирма "Ferring") на 0, 30, 60, 90 и 120-й минуте у 5 девочек 1-й группы в возрасте 14—16 лет, 12 девочек 2-й груп-

Таблица 1

Содержание 6ЛГ, иЛГ, ФСГ и Е₂ у здоровых девочек

пы, 8 девочек 3-й группы и 5 девочек 4-й группы. Ответ гонадотрофов оценивали по суммарному приросту секретируемых 6ЛГ и иЛГ в точках 30, 60, 90, 120 мин. Качественные изменения секретируемого ЛГ оценивали по величине соотношения бЛГ/иЛГ через 0, 30, 60, 90 и 120 мин. Определение содержания гормонов и пробу с ГнРГ у девочек, имеющих менструальный цикл, проводили на 5—6-й день цикла. Статистическую обработку осуществляли по методу Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Результаты исследования секреции гонадотропных гормонов и Е₂ у здоровых девочек представлены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, содержание гонадотропных гормонов (иЛГ, 6ЛГ, ФСГ) нарастает с возрастом и параллельным увеличением секреции Е₂ яичниками. По мере полового развития увелчива- ется и величина соотношения бЛГ/иЛГ, достигая к 20 годам величины, характерной для женщин репродуктивного возраста [1, 9]. Это свидетельствует о том, что синтез и секреция всего спектра изоформ ЛГ из гипофиза в процессе полового развития у девочек претерпевают определенные изменения. С началом пубертата (8—10 лет) в большей степени возрастают секреция и (или) синтез пула изоформ Л Г, имеющих большую биологическую активность.

Существование изменений в секреции изоформ ЛГ в процессе пубертата подтверждается исследованиями на животных. Показано, что наступление овуляторных циклов связано с секрецией полного спектра изоформ ЛГ и с его биологической активностью [3]. Результаты, полученные на животных, подтверждаются и результатами исследований у детей. Так, у мальчиков пубертатного возраста по сравнению со взрослыми мужчинами величина соотношения бЛГ/иЛГ значительно снижена и достигает величины, характерной для взрослых мужчин, после стимуляции ГнРГ [6, 7].

Следовательно, полученные нами результаты об изменении соотношения бЛГ/иЛГ у здоровых девочек в процессе полового развития согласуются с данными литературы о качественных изменениях в секреции ЛГ в период пубертата.

Результаты исследования секреции гонадотропных гормонов у девочек с первичным гипогонадизмом (синдром Шерешевского—Тернера) представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, концентрация в крови 6ЛГ и иЛГ у больных первичным гипогонадизмом до 10 лет не отличается от таковой у здоровых девочек. Однако, начиная с 11 лет, низкий уровень стероидных гормонов яичников в этой группе девочек приводит к резкому возрастанию секреции гонадотропных гормонов. Как и у здоровых девочек, секреция 6ЛГ и иЛГ возрастает непропорционально. Секреция 6ЛГ увеличивается в большей степени, чем иЛГ. Однако степень увеличения секреции 6ЛГ по сравнению с иЛГ у девочек с гипогонадизмом, начиная с 12 лет, значительно выше, чем у здоровых девочек, о чем свидетельствует величина соотношения бЛГ/иЛГ (3,7 ± 0,3 и 1,8 ± 0,4 соответственно; р < 0,001). Это дает нам основание полагать, что синтезируемый и секретируемый пул изоформ ЛГ у здоровых девочек и девочек с первичным гипогонадизмом, начиная с 10—12 лет, различаются между собой. Нарушение механизма обратной связи яичник—аденогипофиз при первичном гипогонадизме приводит не только к количественному увеличению содержания Л Г, но и к изменению его биохимических характеристик.

Результаты наших исследований об увеличении соотношения бЛГ/иЛГ при первичном гипогонадизме согласуются с результатами авторов, исследующих секрецию ЛГ у женщин с первичным гипогонадизмом различного генеза и женщин в ме-

Таблица 2

Секреция гонадотропных гормонов у девочек с первичным гипогонадизмом (синдром Шерешевского—Тернера)

Таблица 3

Секреция гонадотропных гормонов у девочек с ППР, СПЯ и ускоренным адренархе

нопаузе, когда секреция стероидов яичников также резко снижена [4, 10].

Результаты секреции гонадотропных гормонов у девочек с ППР, СПЯ и ускоренным адренархе представлены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, содержание иЛГ, 6ЛГ и ФСГ у девочек с ускоренным адренархе (4-я группа) достоверно не отличается от такового у здоровых девочек аналогичного возраста. Соотношение секретируемых иЛГ/бЛГ у девочек этой группы такое же, как и у здоровых девочек. У девочек с ППР и СПЯ содержание иЛГ и 6ЛГ достоверно выше по сравнению со здоровыми девочками аналогичного возраста. Кроме того, при этих заболеваниях и величина соотношения бЛГ/иЛГ достоверно выше, чем у здоровых девочек соответствующего возраста (р < 0,05 и р < 0,05 соответственно). Следует отметить, что содержание 6ЛГ и иЛГ и их соотношение в группе девочек с ППР такое же, как у здоровых девочек 16—18 лет. Можно предположить, что при данном заболевании происходят количественные и качественные изменения в секреции и (или) синтезе ЛГ, подобные изменениям, характерным для здоровых девочек более старшего возраста. У девочек с СПЯ величина соотношения бЛГ/иЛГ увеличена по сравнению не только с девочками аналогичного возраста, но и со здоровыми женщинами [1]. Следовательно, у девочек с СПЯ по сравнению со здоровыми девочками и женщинами не только происходят количественные изменения в секреции ЛГ, но и секретируемый гормон имеет, по- видимому, другое соотношение изоформ.

Мы исследовали секрецию 6ЛГ и иЛГ, а также динамику соотношения секретируемых бЛГ/иЛГ в ответ на введение ГнРГ у девочек с первичным гипогонадизмом, ППР, ускоренным адренархе и СПЯ. Результаты представлены на рис. 1—3.

Как видно из рис. 1 и 2, у девочек первых 3 групп максимальный выброс иЛГ наблюдается на 30-й минуте от начала введения ГнРГ, а у больных с СПЯ — через 60 мин. В то же время максимальный выброс 6ЛГ у девочек всех 4 групп приходится на 60-ю минуту. Следовательно, динамика секреции иЛГ и 6ЛГ в ответ на введение ГнРГ у обследованных нами девочек одинакова. Динамика же соотношения секретируемых 6ЛГ и иЛГ у всех 4 групп девочек разная. У девочек с ППР и СПЯ (рис. 3) величина соотношения бЛГ/иЛГ снижается по сравнению с исходной величиной на 30-й минуте от начала введения ГнРГ, когда происходит резкое увеличение секреции ЛГ. У девочек с ППР в дальнейшем наблюдается увеличе-

0             30             60            90           720

Рис. 1. Секреция иЛГ в ответ на введение ГнРГ у девочек с первичным гипогонадизмом (7), ППР (2), СПЯ (5) и ускоренным адренархе (4).

По оси ординат — содержание иЛГ (в Е/л); по осям абсцисс здесь и на рис. 2, 3 — время от начала введения ГнРГ (в мин).

ние величины соотношения, которая достигает исходного значения к 120-й минуте от начала введения ГнРГ. У девочек же с СПЯ при проведении данного теста восстановления соотношения секретируемых изоформ с биологической и иммунологической активностью не происходит.

У девочек с первичным гипогонадизмом (см. рис. 3, кривая 7) с увеличением секреции Л Г в ответ на стимуляцию (через 30 мин) не происходит изменения соотношения секретируемых форм ЛГ. При выходе секреции ЛГ на плато, особенно при снижении его уровня (60—120 мин), наблюдается увеличение соотношения бЛГ/иЛГ до максимальных величин.

У девочек с ускоренным адренархе с повышением уровня ЛГ в ответ на стимуляцию наблюдается увеличение величины соотношения бЛГ/иЛГ. Максимальная величина соотношения наблюдается также на фоне максимальной секреции ЛГ (на 60-й минуте). Как видно из рис. 3, последующее снижение секреции ЛГ в ответ на стимуляцию сопровождается и снижением величины соотноше-

□            30            60           90          120

Рис. 2. Секреция 6ЛГ в ответ на введение ГнРГ у девочек с первичным гипогонадизмом (7), ППР (2), СПЯ (3) и ускоренным адренархе (4).

По оси ординат — содержание 6ЛГ (в Е/л).

О 30                        60            90           120

Рис. 3. Соотношение бЛГ/иЛГ в ответ на введение ГнРГ у девочек с первичным гипогонадизмом (7), ППР (2), СПЯ (3) и ускоренным адренархе (4).

По оси ординат — величина соотношения бЛГ/иЛГ.

ния бЛГ/иЛГ и возвращением ее к исходным значениям. Следовательно, у девочек с преждевременным адренархе в процессе стимуляции гонадотрофов ГнРГ изменения в соотношении секретируемых биологически активных и иммунологически активных изоформ ЛГ происходят параллельно выбросу гонадотропинов.

Таким образом, у всех обследованных нами групп девочек стимуляция гонадотрофов ГнРГ приводит не только к количественному, но и к качественному изменению в секреции и (или) синтезе изоформ ЛГ. Динамика величины соотношения бЛГ/иЛГ при стимуляции гонадотрофов ГнРГ имеет свои характерные особенности у девочек с разными эндокринными заболеваниями.

Выводы

1. С увеличением содержания ЛГ в крови у здоровых девочек в процессе полового развития изменяется и качественный состав секретируемого и (или) синтезируемого гормона. Содержание 6ЛГ в крови увеличивается в большей степени по сравнению с иЛГ.
2. Соотношение бЛГ/иЛГ у девочек с синдромом Шерешевского—Тернера до периода пубертата не отличается от такового у здоровых девочек аналогичного возраста. Нарушение механизма обратной связа яичники—гипофиз, начиная с периода пубертата, приводит не только к количественным изменениям в содержании ЛГ, но и к изменению его качественного состава, что проявляется увеличением соотношения 6ЛГ/ иЛГ. Стимуляция гонадотрофов ГнРГ приводит к дальнейшему увеличению секреции 6ЛГ относительно иЛГ.
3. Соотношение бЛГ/иЛГ у девочек с ППР увеличено по сравнению с таковым у здоровых девочек аналогичного возраста. Соотношение бЛГ/иЛГ изменяется в начальный период стимуляции ГнРГ, возвращаясь к исходной величине через 2 ч.
4. Соотношение бЛГ/иЛГ у девочек с СПЯ увеличено по сравнению с таковым у здоровых девочек аналогичного возраста. Стимуляция гонадотрофов ГнРГ приводит к качественному изменению секретируемого ЛГ, что отражается в снижении секреции 6ЛГ относительно иЛГ.
5. Секреция ЛГ у девочек с ускоренным адренархе не отличается от таковой у здоровых девочек аналогичного возраста как по количественному, так и по качественному параметру.