Роль йодного обеспечения в неонатальной адаптации тиреоидной системы

Тиреоидные гормоны на этапе внутриутробного развития являются важнейшими регуляторами формирования и созревания головного мозга буду щего ребенка. В I триместре беременности на ста дии эмбриональной жизни полноценная анатомо морфологическая закладка ЦНС обеспечивается гормонами материнской щитовидной железы, а последующее фетальное развитие ткани мозга и процессы миелинизации компонентов межнейро нальных связей зависят от гормональной активно сти щитовидной железы плода [2, 13]. Определяю щим фактором для успешного протекания обеих фаз пренатальной жизни и раннего постнатального периода, непременным залогом адекватного снаб жения развивающегося организма тиреоидными гормонами (скачала от матери, а позднее - собст венной железы) является достаточное обеспечение его физиологическими количествами йода [1, 2, 14]. В условиях йодного дефицита вторичная ти реоидная недостаточность беременной и плода служат основной предпосылкой как для формиро вания разнообразных отклонений со стороны ЦНС (неврологический кретинизм и субкретинизм), так и для неонатальной тиреоидной дезадаптации (транзиторный неонатальный гипотиреоз) [1, 2, 16]. Присущий большинству географических ареа лов Земного шара и территорий Российской Феде рации в частности дефицит природного йода опре деляет серьезную медико-социальную значимость и научно-практическую актуальность всесторонне го изучения адаптационных резервов щитовидной железы новорожденных и поиска эффективных способов для их повышения. Целью исследования явились изучение в йодде- фицитном регионе частоты и особенностей форми рования неонатальной дезадаптации тиреоидной системы, оценка роли йодной профилактики среди беременных в компенсации функции щитовидной железы у новорожденных, а также сравнительный анализ эффективности различных ее методов (мас сового и группового). Материалы и методы Исследование выполнено в 1995-1998 гг. на территории Белгородской области, расположенной на юге Центрально-Черноземного региона РФ, где ранее нами установлено наличие йодной недоста точности легкой степени [3]. В рамках Федеральной программы "Дети Рос сии" (раздел "Дети-инвалиды") с мая 1995 г. во всех районах области внедрен неонатальный скрининг на гипотиреоз. Концентрация тиреотропного гор мона (ТТГ) в образцах цельной крови, высушенной на бумажных бланках, определена у 29 588 новоро жденных. Исследования выполняли в медико-ге нетической лаборатории детской областной боль ницы иммуноферментным методом на реактивах "Neonatal hTSH FEIA" и флюорометре "Fluoroscan II Neonat" фирмы "Labsystems OY" (Финляндия). Вычисляли частоту встречаемости и средние вели чины неонатальных показателей ТТГ в интервалах концентраций, разделенных пороговыми значе ниями 5, 20, 50 и 100 мЕд/л [4, 10]. Фактический материал анализировали раздельно в 2 этапа: за первые 2 года проведения скрининга (1995- 1996 гг.) - до начала противозобных мероприятий, а также за последние 2 года (1997-1998 гг.) - на фоне внедрения в области массовой и групповой йодной профилактики. Параметры ренальной экскреции йода изучены методом случайной выборки у 1313 детей 5-14 лет (у 598 - в 1995 г. и у 715 - в 1997 г.), проживавших в 5 (из 21) районах области и не получавших пре параты йода и тиреоидных гормонов. Содержание йода в утренней порции мочи оценивали после предварительного влажного озоления образцов [17] церий-арсенитовым методом в реакции Сайделла- Колтхоффа [15] на спектрофотометре фирмы "Chemist" в лаборатории клинической биохимии (зав. - доктор мед. наук Б. П. Мищенко) ЭНЦ РАМН. Кроме того, в двух районах для характеристики эндемического процесса у детей препубертатного возраста (6-12 лет) с помощью УЗИ [6] измеряли объем щитовидной железы (л = 490; ALOKA SSD- 500, датчик 7,5 МГц) в соответствии с современны ми рекомендациями ВОЗ [12]. Для сравнительной оценки полученных результатов использовали нор мативы верхней границы нормы тиреоидного объ ема в зависимости от возраста [11], возраста по по лу и площади поверхности тела по полу [8]. Математическую обработку фактического мате риала выполняли на ЭВМ с применением пакета прикладных программ для медико-биологических исследований STATGRAPHICS (версия 2.1). Она включала в себя традиционные методики вариа ционной статистики и дисперсионный анализ Таблица 1 Критерии тяжести йоддсфицитных состояний (ВОЗ, 1994 г.) и оценка йодного дефицита в Белгородской области РФ (1995-1997 гг.) Показатель Обследуемая по- Степень тяжести (ВОЗ, 1994 г.) В Белгородской области РФ (1995-1997 гг.) пуляция легкая умеренная тяжелая величина показателя оценка показателя Зоб (щитовидная железа >0 степени), % Тиромегалия (объем щито видной железы >97 пер центиля), % Школьники 6- 12 лет Школьники 6- 12 лет 5,0 ± 19,9 20,0 ± 29,9 5,0-19,9 20,0-29,9 > 30,0 > 30,0 36,9 + 2,2 (и = 490) Тяжелая а) 36,9 ± 2,2 (п = 490) Тяжелая б) 7,4 ± 1,2 (п = 490) Легкая в) 6,3 ± 1,1 (л = 490) Легкая ТТГ цельной крови >5 мМЕ/л, % Медиана йодурии, мкг/л Новорожден ные Школьники 3,0-19,9 50-99 20,0-39,9 > 40,0 20-49 < 20 46,8 ± 0,4 (л = 18 903) 69,0 [22,9-82,5] (л = 1313) Тяжелая Умеренная-легкая Примечание. Частота зоба по данным УЗИ приведена в соответствии с возрастными нормативами по R. Giitekunst и соавт. (а) и F. Delange и соавт. (б), а также из расчета на площадь поверхности тела по F. Delange и соавт. (в). ANOVA. В статье обсуждаются только достоверные различия при р < 0,05. Результаты и их обсуждение Йодное обеспечение и зобная эндемия в Белгородской области Изучение показателей ренальной экскреции йо да у детей Белгородской области позволило уста новить, что население этого региона проживает в условиях йодной недостаточности (табл. 1). В 6 из 10 обследованных населенных пунктов отмечалась легкая, а в 4 - более выраженная степень тяжести дефицита йода (судя по величине медианы йоду рии, 74,9 и 38,5 мкг/л соответственно). В целом представлениям об умеренной йодной недостаточ ности в данной местности соответствовали сведе ния о невысокой распространенности эндемиче ского зоба у детей 6-12 лет - 6-7% (согласно нор мативам тиреоидного объема, предложенным в 1997 г. F. Delange и соавт. [8] и утвержденным ВОЗ). Вместе с тем результаты анализа по другим ин дикаторам йодного дефицита [12] указывали на бо лее интенсивную напряженность эндемического процесса. Так, по данным оценки размеров щито видной железы методом пальпации и ультразвуковой волюмометрии по нормативам R. Giitekunst [11], зобная эндемия в Белгородской области до внедрения йодной профилактики имела тяжелую степень - 37% (см. табл. 1). Кроме того, на тяже лый характер эндемии указывала и чрезвычайно высокая распространенность в эти годы неонаталь ной гипертиреотропинемии (НГТ) - 47% по дан ным массового скрининга новорожденных. В на стоящее время признается, что именно в этом воз расте параметры тиреоидной системы (в первую очередь ТТГ) служат наиболее чувствительным ин дикатором воздействия разнообразных зобогенных факторов - дефицита йода и(или) избытка экоток сикантов [3, 5, 7]. Поэтому не случайно ВОЗ реко мендует динамическую оценку ТТГ при неонаталь ном скрининге и в качестве важнейшего критерия эффективности йодной профилактики [9, 12]. Таким образом, приведенные данные о неблаго получии тиреоидного статуса у новорожденных Белгородской области убедительно подтверждают наличие зобной эндемии, обусловленной в том числе и недостаточностью природного йода в био сфере. Влияние восполнения имеющегося дефици та микроэлемента у населения на распространен ность гипертиреотропинемии в неонатальном пе риоде проанализировано нами в зависимости от применявшихся способов йодной профилактики - массовой и групповой (у беременных). Результаты массовой профилактики с помощью йодированной соли В связи с вступлением в силу постановлений ря да федеральных служб и в соответствии с указания ми областной администрации массовая йодная профилактика среди населения Белгородской об ласти началась с 1997 г. "слепым" способом путем насыщения потребительского рынка йодирован ной поваренной солью. По понятным причинам нерепрезентативность данных скрининга на начальном этапе становле ния этой службы (неполный 1995 г.) и на переход ном этапе инициации массовой йодной профилак тики (1997 г.) проведен сравнительный анализ рас пространенности случаев определения уровня ТТГ > 5 мЕд/л у новорожденных в 1996 и 1998 гг. Установлено, что уже через 1 год после внедрения профилактических мероприятий частота НГТ в це лом по области достоверно снизилась на 11% (с 51,1 ± 0,6% в 1996 г. до 40,2 ± 0,5%; р < 0,001). В то же время при сопоставлении данных по рай онам оказалось, что такой положительный эффект характерен лишь для большей части, но не для всей территории области (табл. 2, рис. 1). Так, в 5 из 21 района, в которых ежегодно рождается примерно 1/3 детей области, отмечена отрицательная динами ка в виде повышения частоты нефизиологических значений ТТГ (как "пограничных" - 5-20 мЕд/л, так и явно патологических, подозрительных на вро жденный гипотиреоз - выше 20 мЕд/л). Можно предполагать, что отсутствие позитивных перемен в этих районах обусловлено неудовлетворительной реализацией мер по закупке йодированной соли - это сельскохозяйственные территории, отдаленные от крупных городов, с неразвитой инфраструктурой торговли. Поэтому представляло интерес сопоста вить результаты скрининга в двух территориальных группах: в 16 районах, имевших позитивные сдвиги на фоне йодной профилактики, и в 5 районах, где таковых не отмечено. Материалы, иллюстрирован ные рис. 1, показывают, что на большинстве терри торий даже недлительная массовая профилактика существенно отражается на показателях скрининга, приводя не только к количественному снижению частоты НГТ (почти на 27%, или в 1,6 раза - с 52,8 ± 0,7 до 32,3 ± 0,5%; р < 0,001), но и к прин ципиальному качественному сдвигу - отчетливому смягчению степени тяжести йоддефицита (по инди катору распространенности НГТ, перешедшей из разряда тяжелой (>40%) в умеренно выраженную (20-39,9%), согласно указаниям ВОЗ [12]). Нет ос нований сомневаться в том, что полная и долговре менная реализация профилактической программы (за счет повсеместного улучшения ее организации и по мере ее пролонгации) будет приводить к неук лонному сокращению частоты НГТ на всех терри ториях региона [9, 12]. Следует отметить важный экономический аспект этой проблемы, касающийся стоимости службы не онатального скрининга на гипотиреоз. Известно, что если тяжелый дефицит йода увеличивает частоту эндемического кретинизма, то легкая йодная недос таточность определяет менее выраженные наруше ния тиреоидной функции у плода и новорожденно го, вызывая непродолжительный транзиторный ги потиреоз в первые недели и месяцы жизни. По этой причине стоимость скринирующей программы на гипотиреоз на любой йоддефицитной территории сравнительно высока (за счет необходимости боль ших финансовых вложений для ретестирования младенцев с патологическими уровнями ТТГ в пер вичном анализе). Так, необходимость в повторном обследовании до введения профилактических меро приятий составляла 6,6% от числа родившихся (в разные годы 5,4-7,7%), но на фоне йодной профи лактики потребность в проведении ретестов снизи лась на большинстве территорий (в 16 районах) с 8,5 ± 0,4 до 3,5 ± 0,2% (р < 0,001), что удешевило систему скрининга на 5%. Таким образом, получены убедительные данные о положительном влиянии массовой йодной профи лактики на частоту Н ГТ уже через непродолжитель ный срок - около 1 года. Тем не менее на этапе ста новления этой программы, который требует опреде ленного времени, и до ее окончательного внедрения сохраняющийся дефицит йода продолжает отрица тельно влиять на здоровье населения и прежде всего на крайне чувствительную часть популяции - бере- Таблица 2 Сведения о распространенности НГТ у детей Белгородской об ласти по районам в динамике (1996-1998 гг.) Районы Частота определения уровней ТТГ > 5 мЕД/л у но ворожденных число случаев (числи тель) от общего числа обследованных (знаме натель) частота, % 1996 г. 1998 г. 1996 г. 1998 г. Алексеевский 152/338 131/396 44,97 ± 2,71 33,08 ± 2,36 Белгородский 1432/2547 1247/4565 56,22 + 0,98 27,32 ± 0,66 Борисовский 14/63 9/62 22,22 ± 5,24 14,52 ± 4,47 Валуйский 135/346 193/444 39,02 ± 2,62 43,47 ± 2,35 Вейделевский 86/118 109/159 72,88 + 4,09 68,55 ± 3,68 Волоконовский 55/152 113/206 36,18 ± 3,90 54,85 ± 3,47 Грайворонский 43/104 53/140 41,35 ± 4,83 37,86 ± 4,10 Губкинский 525/962 457/841 54,57 ±1,61 54,34 ± 1,72 Ивнянский 16/37 -/0 43,24 ± 8,14 - Красногвардей- С КИЙ 93/189 122/291 49,21 ± 3,64 41,92 ± 2,89 Корочанский 21/46 32/103 45,65 ± 7,34 31,07 + 4,56 Новооскольский 62/148 33/125 41,89 ± 4,06 26,40 ± 3,94 Прохоровский 37/138 23/155 26,81 ± 3,77 14,84 + 2,86 Ракитянский 107/235 54/174 45,53 ± 3,25 31,03 ± 3,51 Ровеньский 68/178 16/189 38,20 ± 3,64 8,47 ± 2,03 Староосколь- ский 761/1480 1164/1842 51,42 ± 1,30 63,19 ± 1,12 Чернянский 61/154 115/187 39,61 ± 3,94 61,50 ± 3,56 Шебскипский 233/479 319/598 48,64 ± 2,28 53,34 ± 2,04 Яковлевский 115/145 106/208 79,31 ± 3,36 50,96 ± 3,47 В целом по об- ласти 4016/78594296/10685 51,10 ± 0,56 40,21 ± 0,47 Примечание. Районы с негативной динамикой Н ГТ вы делены полужирным шрифтом. менных женщин и детей, начиная с фетальной жиз ни и периода новорожденное™. Сведения о роли полноценного обеспечения йодом в процессах со зревания головного мозга на пренатальном и раннем постнатальном этапах развития ребенка [1,2, 13, 14], о повышенной потребности беременной в этом мик роэлементе [1, 2, 12], а также малосолевая диета бе ременной обосновывают необходимость примене ния во время гестации более физиологичного под хода - специализированной йодной дотации на групповой и индивидуальной основе. Результаты групповой профилактики среди беременных препаратами йода В 2 районах области, обследованных в 1997 г. по протоколу 1CCIDD, прослежена динамика НГТ в течение 4 лет проведения скрининга. Оба района территориально близки, имеют однородный тип сельскохозяйственного производства, здравоохра нения, торговли и сопоставимый характер йодного обеспечения, соответствующий легкой степени де фицита микроэлемента (медиана йодурии около 80 мкг/л) [4]. В одном районе (Ровеньском) со вто рой половины 1997 г. внедрена групповая профи лактика беременных препаратами йода', другой (Валуйский) служил контролем. По всем исследованным параметрам неонаталь ного статуса тиреоидной системы в группе новоро жденных, получавших пренатально дополнитель ную дотацию йода, установлены существенно луч шие показатели (рис. 2 и 3), чем у младенцев, ро дившихся в том же районе в течение 2 предыдущих лет (внутренний контроль), и у детей соседнего района, где групповая профилактика беременных не проводилась все 4 года (внешний контроль). На рис. 2 видно, что частота НГТ выше 5 мЕд/л сокра тилась с 35,9 ± 2,6% в первые 2 года наблюдения (и = 354) до 7,1 ± 1,7% в последующие 2 года груп повой профилактики (и = 238; р < 0,001), уровень ТТГ выше 20 мЕд/л - с 3,1 ± 0,9 до 0% (р = 0,05), а средний уровень ТТГ снизился с 5,6 ± 0,4 до 2,8 ± 0,2 мЕд/л (р < 0,001). В то же время эти по казатели в группе внешнего контроля (исходно большие, но сопоставимые в 1995-1996 гг. с пока зателями основной группы) оставались неудовле творительно высокими и в последующие годы на блюдения без пренатальной дачи йода: частота НГТ выше 5 мЕд/л увеличилась с 38,3 ± 2,0% (л = 604) до 44,4 ± 2,0% (л = 601; р < 0,03), НГТ выше 20 мЕд/л - с 4,8 ± 0,9 до 9,9 ± 2,0% (р < 0,001), а средний уровень ТТГ возрос с 6,1 ± 0,3 до 7,9 ± 0,6 мЕд/л (р < 0,006). Примечательно, что в обоих районах соответст вующая динамика средних уровней ТТГ в крови у новорожденных наблюдалась только тогда, когда имелись повышенные концентрации гормона сверх физиологического порога 5 мЕд/л (см. рис. 3). В основной группе содержание ТТГ достоверно уменьшилось на фоне йодной профилактики лишь у тех, у кого сохранялась НГТ (с 12,0 ± 0,6 мЕд/л в 1995-1996 гг. до 7,0 ± 0,4 мЕд/л в 1997-1998 гг.; р < 0,05), но оно оставалось на оптимальном (не подавленном) уровне у детей с нормальной кон центрацией гормона (2,1 ±0,1 и 2,3 ±0,1 мЕд/л). Во внешнем контроле в условиях некомпенсиро ванного пренатального дефицита йода в увеличив шейся по численности группе детей с нефизиоло гически высоким уровнем ТТГ отмечено возраста ние и его средней величины (с 12,6 ± 0,5 до 14,7 ± 0,9 мЕд/л; р < 0,05), тогда как средние нор мальные значения ТТГ оставались без особой динамики (1,9 ± 0,1 и 2,2 ± 0,1 мЕд/л), как и в ос новной группе новорожденных. Таким образом, эффективность групповой про филактики беременных препаратами йода оказалась более эффективной в достижении цели улучшения тиреоидного статуса новорожденных, чем "слепая" профилактика йодированной солью. За одинаковый промежуток времени в первом случае частота НГТ сократилась в 5 раз, тогда как во втором - менее чем вдвое (см. выше). По этой причине групповая про филактика среди беременных без тиреоидной пато логии, но проживающих в условиях легкой и сред нетяжелой недостаточности йода в биосфере, офи циальными препаратами йодида калия из расчета 200 мкг/сут рекомендуется на протяжении всего пе риода гестации для всех йоддефицитных территорий на этапе внедрения массовой противозобной про филактики алиментарными средствами. Выводы 1. Адекватное обеспечение йодом на этапе внут риутробного развития является непременным ус ловием полноценной адаптации тиреоидной систе мы ребенка в периоде новорожденное™. Прена тальный дефицит йода определяет высокую частоту НГТ и поэтому служит основанием для йодной профилактики у беременных. 2. Динамика распространенности НГТ, оцени ваемая при анализе результатов массового скри нинга новорожденных на гипотиреоз (по парамет рам частоты случаев определения уровня ТТГ цель ной крови выше 5 мЕд/л и выше 20 мЕд/л), служит информативным показателем эффективности йод ной профилактики. 3. Массовая профилактика йодированной солью смягчает дефицит йода (умеренного и легкого) уже через непродолжительный период времени - око ло 1 года, что приводит к значимому сокращению частоты случаев гипертиреотропинемии у новоро жденных (в 1,6 раза). 4. Групповая профилактика йоддефицитной па тологии плода и новорожденного препаратами йода, назначенными беременным в физиологической дозе на протяжении всего гестационного периода, имеет отчетливые преимущества перед массовыми спосо бами "слепой" профилактики, поскольку определяет выраженное снижение частоты НГТ (в 5 раз). 5. Йодная профилактика наряду с решением ме дицинских задач, нацеленных на ликвидацию зобной йоддефицитной эндемии, обладает дополнительной социально-экономической эффективностью. По следняя реализуется за счет сокращения в короткие сроки финансовых затрат государства на материаль ное обеспечение службы неонатального скрининга на гипотиреоз, поскольку в результате йодной профи лактики существенно и быстро снижается распро страненность транзиторного гипотиреоза и потреб ность в ретестировании новорожденных.