Дофаминергическая регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при болезни Иценко-Кушинга

Трактовка вопросов, относящихся к патогене­тическим механизмам болезни Иценко — Кушин­га, претерпела уже не одно изменение. Но не­смотря на достаточное количество эксперимен­тальных и клинических работ, представления о происхождении заболевания до сих пор во мно­гом являются дискуссионными. В первую очередь это касается оценки роли дофаминергической си­стемы в регуляции гипоталамо-гипофизарно-над- почечниковой оси. На выраженное истощение до­фаминергических нервных путей при болезни Иценко — Кушинга указывают многие авторы [1. 2, 4]. Это обосновывает с целью уточнения патогенеза заболевания применение функциональ­ных проб с препаратами, оказывающими влияние на обмен биогенных аминов.

Целью настоящего исследования явилось изуче­ние особенностей действия накома на активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систе­мы у больных болезнью Иценко — Кушинга в

Таблица 1

Динамика секреции тропных гормонов аденогипофиза и кортизола в пробе с накомом у лиц контрольной группы (М±т; я=9)

* р<0,05.

** р<0,01.

активной стадии заболевания и в период ре­миссии.

Наком — дофаминергический препарат, пред­ставляющий собой комбинацию карбидопы — ингибитора периферического декарбоксилирова­ния Ь-ДОФА и леводопы — метаболического пред­шественника дофамина. Карбидопа, тормозя экст- рацеребральное декарбоксилирование леводопы, обеспечивает проникновение большей части по­следней через гематоэнцефалический барьер и превращение в дофамин.

Материалы и методы

Обследовано 19 больных болезнью Иценко — Кушинга в возрасте 13—18 лет (12 женского и 7 мужского пола) в активной стадии заболевания и в период ремиссии. В за­висимости от исходного, уровня пролактина (ПРЛ) в активной стадии заболевания больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 11 больных с исходно нормальным уровнем ПРЛ, во 2-ю — 8 больных с исходно повышенным уровнем ПРЛ. Контрольную группу составили 9 практически здоровых лиц (6 женского и 3 мужского пола) в возрасте от 13 до 18 лет.

У лиц контрольной группы и больных болезнью Иценко — Кушинга определяли исходный уровень АКТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ, СТГ, ТТГ 'и кортизола, а также их реакцию в ответ на прием накома. С этой целью исследовали кровь на содержа­ние гормонов, пробы крови брали каждые 60 мин в течение 4-часового периода после перорального приема 2 таблеток препарата (1 таблетка накома содержит 25 мг карбидопы и 250 мг леводопы).

Содержание гормонов определяли радиоиммунологическим методом.

Результаты и их обсуждение

Результаты пробы с накомом у лиц контроль­ной группы представлены в табл. 1. У здоровых достоверного снижения уровня АКТГ и кортизола в крови после однократного приема препарата не отмечено (р>0,5),. Содержание ТТГ в ответ на наком в течение исследования прогрессивно сни­жалось, достоверно отличаясь от первоначального уровня (р<0,05) на 240-й минуте, когда была зафиксирована минимальная концентрация гормо­на. У здоровых лиц наком значительно усили­вает секрецию СТГ. Максимальный прирост концентрации гормона (с 2,14+0,25 до 13,0± ± 1,43 нг/мл) отмечен на 60-й минуте после приема препарата. Уровень соматотропина остается досто­верно повышенным в течение всей пробы (р<0,01), возвращаясь к исходному лишь в кон­це исследования. Концентрация ПРЛ, ЛГ и ФСГ у лиц контрольной группы в пробе с накомом незначительно отличалась от исходных величин (р>0,5).

Отмеченное нами повышение содержания СТГ

Таблица 2

Динамика секреции тропных гормонов аденогипофиза и кортизола в пробе с накомом у больных в активной стадии болезни Иценко — Кушинга в зависимости от базального уровня ПРЛ (Мч^т)

Исходная концентрация

Гормон

Время после приема накома, мин

60                           |                          120                          |                          180                          |                          240

1-я группа (п=11)

2-я группа (п=8)

Рис. 1. Динамика секреции АКТГ (а), кортизола (б), ПРЛ (в), ЛГ (г) в ответ на прием накома у здоровых и больных болезнью Иценко — Кушинга в активной фазе заболевания. Здесь и на рис. 2: / — i-я группа больных, 2 — 2-я группа больных, К — конт­роль.

у здоровых лиц, возможно, связано с L-адре- нергической реакцией соматотропина. Достовер­ное снижение уровня ТТГ в ответ на прием пре­парата подтверждает мнение других авторов о том, что дофамин является физиологическим ин­гибитором ТТГ [3]. В наших исследованиях мы не обнаружили какую-либо закономерную реак­цию АКТГ, кортизола, ПРЛ, Л Г и ФСГ в ответ на введение накома. Разнородные изме­нения секреции тропных гормонов и кортизола имеют возможность предположить разную степень вовлеченности дофаминергической системы в регу­ляцию секреции этих гормонов.

В табл. 2 приведены результаты пробы с накомом у больных болезнью Иценко — Кушин­га в активной стадии заболевания в зависимости от исходной пролактинемии. Величины базаль­ного уровня АКТГ и кортизола у больных 1-й и 2-й групп и их реакция на наком достоверно не отличались друг от друга (рис. 1, а, б). У больных обеих групп отмечено достовер­ное снижение концентрации АКТГ на 60-й минуте (р<0,05), которая остается пониженной до конца пробы. Уровень кортизола в 1-й и 2-й группах максимально снижается на 120-й минуте, оставаясь достоверно ниже базального до конца исследования (р<0,001, р<0,01 в 1-й и 2-й группах соответственно).

У больных с нормопролактинемией базальный уровень ПРЛ был равен 185,45± 15,58 мЕД/л. При максимальном снижении концентрации ПРЛ в ответ на введение накома ее уровень достигал 122,0± 10,04 мЕД/л, что составило 65,79±5,41 % от базального.

У больных с гиперпролактинемией базальный уровень ПРЛ в среднем составил 1675,0± ±653,56 мЕД/л. Снижение уровня ПРЛ в этой группе было более значительным — до 480,0± ±124,0 мЕД/л (28,66±7,42 % от исходного уров­ня) (рис. 1, в).

Полученные данные показывают, что у всех больных болезнью Иценко —- Кушинга в активной стадии заболевания независимо от базальной пролактинемии отмечается нарушение секреции ПРЛ в ответ на прием накома. Однако у больных с базальной гиперпролактинемией эти нарушения более выраженны.

В 1-й группе базальный уровень Л Г был досто­верно выше (р<0,05), чем у больных 2-й группы (рис. 1, г). Реакция ЛГ на наком у больных с исходной гипер- и нормопролактинемией была раз­личной. Так, у больных с нормальным базаль­ным уровнем ПРЛ содержание ЛГ достоверно не отличалось от первоначального (р>0,5) на всех этапах исследования, как и в группе здоровых лиц. У больных с гиперпролактинемией отме­чено повышение концентрации ЛГ на всех этапах пробы, достигающее максимального уровня на 180-й минуте — 4,83±0,28 мЕД/л (193,0± ± 11,36 % от исходного).

Несмотря на то что уровень СТГ в 1-й группе был достоверно выше, чем во 2-й, на всех этапах исследования (р<0,02) реакция этого гормона на наком не зависела от исходной кон­центрации ПРЛ и на всех этапах пробы не отли­чалась от первоначальной в обеих группах (р>0,5).

Базальная концентрация ТТГ и ФСГ у больных обеих групп достоверно не отличалась от конт­рольного уровня (р>0,05). Реакции этих гормонов

Таблица 3

Динамика секреции тропных гормонов аденогипофиза и кортизола в пробе с накомом у больных в период ремиссии болезни Иценко— Кушинга в зависимости от базального уровня ПРЛ в активной стадии заболевания (Af±m)

* р<0,05.

** р<0,02.

*** р<0,01.

в ответ на прием накома в 1-й и 2-й группах были разнообразными и не зависели от уровня ПРЛ.

У больных болезнью Иценко — Кушинга в ста­дии ремиссии базальный уровень и реакции на наком АКТГ и кортизола не зависят от уровня ПРЛ в активной стадии заболевания и достовер­но не отличаются от показателей контрольной группы (р>0,1). То же отмечено при изучении секреции ТТГ, Л Г и ФСГ в ответ на наком (табл. 3).

Хотя в обеих группах больных во время ремис­сии уровень ПРЛ не превышал норму, концентра­ция этого гормона была достоверно выше в группе пациентов, имевших гиперпролактинемию в актив­ной стадии заболевания (р<0,001). В ответ на на­ком у больных 1-й и 2-й групп не отмечено достоверных колебаний концентраций ПРЛ. У больных 2-й группы прием накома вызывал недостоверное (0,05<р<0,1) снижение концен­трации ПРЛ (до 226,38± 15,61 мЕД/л, что со­ставило 83,1 ±5,7 % от исходного уровня) на 120-й минуте исследования.

У больных болезнью Иценко — Кушинга в пе­риод ремиссии в отличие от активной стадии заболевания отмечалось повышение секреции СТГ, которая достигала максимума к 60-й минуте и возвращалась к исходному уровню на 240-й минуте. Хотя реакция СТГ в ответ на наком у больных в стадии ремиссии напоминала реакцию соматотропина у лиц контрольной группы, сте­пень повышения СТГ у больных была значи­тельно ниже, чем у здоровых (рис. 2).

Кроме того, нами была выделена группа из 5 (26,32 %) человек, у которых и в состоянии клинико-лабораторной ремиссии не было ответа СТГ на наком. При детальном анализе клинико­лабораторной картины заболевания у этих боль­ных выяснилось, что данная группа представлена исходно наиболее тяжелыми больными: 3 (60 %) с тяжелой формой заболевания, 2 (40 %) с бо­лезнью Иценко — Кушинга средней тяжести. Не­смотря на клинико-лабораторную ремиссию, у больных этой группы отмечена достоверно мень­шая прибавка роста (р<0,05) по сравнению с пациентами, имеющими в период ремиссии поло­жительную реакцию СТГ на наком. У больных болезнью Иценко—Кушинга, не имевших поло­жительного ответа на наком в стадии ремиссии, не отмечено повышения уровня соматотропина и в ночных пробах крови, хотя у здоровых и у боль­ных в состоянии ремиссии с положительным ответом на препарат уровень СТГ в ночных пробах крови повышался примерно в 3 раза по сравнению с дневным.

Таким образом, результаты исследований у больных болезнью Иценко — Кушинга в активной стадии заболевания выявили снижение уровня AKTF, кортизола, ПРЛ и повышение концен­трации ЛГ в ответ на наком, что свидетель­ствует об ослаблении дофаминергического конт­роля секреции тропных гормонов при болезни Иценко — Кушинга. Реакция вышеуказанных гор­монов не зависела от исходного уровня ПРЛ. Отсутствие влияния накома на уровень ТТГ, ФСГ, СТГ указывает на неодинаковую роль

4 Пробл. эндокринологии № 1

25

Рис. 2. Реакция СТГ в ответ на прием накома у здоровых и больных болезнью Иценко—Кушинга до лечения (/) и в пе­риод ремиссии (2).

дофамина в воздействии на секрецию тропных гормонов. Следовательно, реакция гипофизарных гормонов на наком может стать маркером состоя­ния дофаминергической системы гипоталамуса.

У больных болезнью Иценко — Кушинга в ста­дии ремиссии происходит нормализация изме­ненной секреции тропных гормонов аденогипофи­за и кортизола, что свидетельствует о восста­новлении гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико- вых взаимоотношений при болезни Иценко — Кушинга. У части больных даже в период ремиссии отмечается отсутствие ответа СТГ на наком, что говорит о сохранении сниженного резерва этого гормона и при устранении гипер- кортицизма. У этих же больных имеет место нарушенная ночная секреция соматотропина, а в клинике — недостаточная прибавка роста, что указывает на возможно первичное изменение сек­реции СТГ при центральном гиперкортицизме и на гипоталамическую природу болезни Иценко — Кушинга у некоторых больных.

Выводы

1. При болезни Иценко — Кушинга в активной стадии наблюдается снижение выброса АКТГ, кортизола, ТТГ, ПРЛ и повышение выброса ЛГ и отсутствие характерного для здоровых людей повышения уровня СТГ в ответ на введе­ние дофаминергического препарата — накома, что свидетельствует о дисфункции центральной дофа­минергической системы и дофаминергической ре­гуляции при данной патологии.

В период ремиссии наблюдается нормализа­ция секреции тропных гормонов гипофиза и кор­тизола в пробе с накомом, что указывает на восстановление гипоталамо-гипофизарно-надпо- чечниковых взаимоотношений при болезни Ицен­ко — Кушинга после облучения протонным пуч­ком. Восстановление секреции СТГ отмечается не у всех больных, что подтверждается отсутствием нормального ответа соматотропина в пробе с на­комом у 26,32 % пациентов, находящихся в со­стоянии ремиссии.