Состояние здоровья детей, рожденных от матерей с синдромом персистирующей галактореи - аменореи, леченных парлоделом

Агонист дофамина — бром-а-эргокриптин (парлодел) традиционно используется в лечении синдрома персистирующей галактореи-аменореи (СПГА) [11, 13, 19]. Парлодел уменьшает частоту митозов и число секреторных гранул в лакготрофах аденогипофиза [50], способен замедлять рост пролактинсекретирующих гипофизарных аденом [1, 40].

По мнению ряда авторов [5, 11, 13, 56], дозировка и сроки применения препарата зависят от формы СПГА. По данным большинства исследователей [6, 17, 19, 24, 29], эффективность его использования коррелирует с формой заболевания. Однако на эффективность терапии парлоделом, по-видимому, оказывают влияние и особенности функционирования дофаминергической системы (ДАС) конкретного пациента [15].

Многочисленными исследованиями подтверждается высокая эффективность препаратов бромокриптина для лечения бесплодия, связанного с первичной гиперпролактинемией (беременность наступала в среднем в 70% случаев СПГА) [17, 35]. Представляет интерес случай эффективного ис-. пользования парлодела для восстановления дето-” родной функции в семье, где муж и жена страдали гиперпролактинемией [8].

Мнение ряда авторов [19] о провоцирующем действии беременности на рост пролактином представляется неоднозначным. В литературе встречаются сообщения о регрессии гипофизарной опухоли в ходе беременности и родов [19, 56]. Следует отметить особенности содержания пролактина (ПРЛ) в крови беременных, страдающих СПГА, на фоне терапии парлоделом.

1. N. Woodhouse и соавт. [57], проанализировав уровень ПРЛ в крови беременных, получавших парлодел, по сравнению с контролем, установили резкое снижение содержания сывороточного ПРЛ у 3 (21,4%) из 14 беременных, получавших парлодел в первые недели беременности.
2. J. Raymond [53], обследовав 53 женщины, получавшие парлодел, установил, что уровень ПРЛ в сыворотке крови остается практически постоянным в течение всей беременности, в то время как в норме наблюдается тенденция к его постепенному нарастанию _ес достижением максимума к концу беременности [16]. Другие авторы [23] описывают 5-кратное повышение уровня ПРЛ в плазме крови уже в I триместре беременности у больных с гиперпролактинемией на фоне терапии бромокриптином (в среднем 2224 мМЕ/л) даже при изначально нормальном содержании ПРЛ в циклах зачатия. Однако к концу беременности у 85% женщин, забеременевших на фоне терапии парлоделом, уровень ПРЛ соответствовал таковому у здоровых, у 15% составлял 18 000—26 000 мМЕ/л.

Описанное в литературе возникновение неврологических осложнений [38], некротических изменений и кровоизлияний в аденоме гипофиза [43, 46, 57], аутоиммунного гипофизита [32] в процессе индуцированной парлоделом беременности заставляет задуматься о правомочности широкого использования препарата. Однако сами авторы публикаций подчеркивают редкость вышеупомянутых осложнений. В частности, S. Lamberts и соавт. [46], обследовав 100 пациенток с аденомами гипофиза, забеременевших на фоне терапии парлоделом, описывают лишь по 1 случаю битемпоральной гемианопсии, апоплексии гипофиза и параселлярного распространения опухоли с дистрофией кости и парезом правых отводящего и глазодвигательного нервов.

Анализ осложнений в ходе индуцированной парлоделом беременности показал в целом их незначительное количество (3—5%) [6, 20, 35, 48, 53]. Чаще всего наблюдалась угроза прерывания в I и II триместрах беременности. Из осложнений родов чаще других (25%) описывается слабость родовой деятельности.

На широко обсуждавшийся в конце 70-х — начале 80-х годов вопрос о возможности тератогенного влияния парлодела (М. Pombo и соавт., 1980 г.) в последующих публикациях дан отрицательный ответ [6, 20, 44, 53]. Однако возможное влияние применения препарата матерью на состояние здоровья потомства в последующие годы жизни до настоящего момента не выяснено. Данные литературы до сих пор затрагивали состояние здоровья детей до 9 лет. По нашему мнению, наибольший интерес представляет изучение пубертата у детей, рожденных от матерей, получавших парлодел (parlodel-baby). Также открытым остается вопрос о функционировании эндокринной системы детей, рожденных от матерей с СПГА, так как наследование эндокринной патологии выявляется с высокой частотой [4, 28, 42].

В силу вышеизложенных причин parlodel-baby требуют выделения их в группу риска с целью выработки критериев наблюдения за их состоянием здоровья и своевременной его коррекции.

Некоторые авторы [3] описывают недостаточность фетоплацентарного комплекса в ходе индуцированной парлоделом беременности, а также высокую частоту патологии мембранных структур и заболеваемости у детей, зачатых на фоне терапии парлоделом.

При сравнении встречаемости гипоксии в родах у детей, рожденных на фоне терапии парлоделом, с таковой у детей контрольной группы получены следующие данные. Л. А. Ухолова и П. А. Королев [30] указывают на 3-кратное преобладание гипоксии в родах в основной группе, в то время как другие авторы [6, 44] не отмечают такого преобладания. В отношении перинатальной энцефалопатии и гипертензионного синдрома данные литературы расходятся. Отечественные авторы [30] указывают на преобладание гипертензи- онно-гидроцефального синдрома среди потомства женщин с СПГА, зачатого на фоне терапии парлоделом. В зарубежных источниках [44, 53] не только отвергается преобладание нервно-психических нарушений в этой группе, но и подчеркивается опережение нервно-психического развития parlodel-baby; аналогичные данные получены в нашем исследовании [21, 22].

Врожденные аномалии среди parlodel-baby встречаются не чаще, чем в контрольной группе [6, 14, 19, 20, 44, 53]. Описано по 1 случаю врожденного гипотиреоза, фенилкетонурии [20], односторонней паховой грыжи, неопущения яичка, отсутствия пяточных костей [53], врожденного порока сердца и недоразвития стоп [14], что не превышает среднестатистических показателей.

По данным одних авторов [44, 53], среди parlodel-baby преобладают мальчики; другие [26], напротив, указывают на преобладание среди детей, зачатых на фоне терапии парлоделом, девочек; третьи [20, 31] описывают приблизительно равное число детей обоих полов.

Представляются значимыми сообщения о влиянии ПРЛ и других гормонов матери на функционирование механизма контроля их секреции в организме ребенка. В частности, установлено влияние гормонального фона матери посредством функционирования системы мать—плод на становление пролактинсекретирующей функции гипофиза ребенка.

В работе А. А. Афонина и соавт. [4] установлено, что у детей, рожденных женщинами с индуцированной беременностью, чаще, чем у детей контрольной группы, имеет место напряженный и пролонгированный характер компенсаторно-приспособительных реакций, что проявляется гормональным дисбалансом гипофизарно-тиреоидной и гипофизарно-надпочечниковой систем, а также изменениями со стороны гормонов аденогипофиза: ПРЛ, соматотропного и лютеинизирующего гормонов.

Представляет интерес публикация [2], посвященная динамике тиреоидных гормонов у детей, рожденных на фоне терапии парлоделом. При этом не найдено нарушения функций щитовидной железы, однако выявлены особенности возрастной динамики содержания тиреотропного гормона, что свидетельствует о большей уязвимости гипофиза и более активном участии гипофизарных гормонов в адаптационно-приспособительных реакциях детского организма в 1-е годы жизни. Е. del Pozo и соавт. [52] не обнаружили выраженных особенностей в функционировании надпочечников parlodel-baby, что опровергло предположение о стимулирующем влиянии ПРЛ на ткань коры надпочечников.

К сожалению, данные литературы, касающиеся иммунного статуса потомства женщин с СПГА, отсутствуют, хотя в последние годы большое внимание уделяется участию ПРЛ в иммунологических реакциях организма [33, 34, 39]. Секреция ПРЛ ингибируется интерлейкином-2 [41]. Некоторые авторы отмечают аутоиммунный компонент в патогенезе гипофизарных аденом, в том числе пролактином [51]. Рецепторы к ПРЛ локализуются на поверхности Т- и В-лимфоцитов [49, 54]. Исследования пролактиновых рецепторов до сих пор проводились <либо на лабораторных животных, либо на здоровой популяции [49, 54]. Нам представляется важным изучение функционирования рецепторов ПРЛ как у женщин с СПГА, так и у их потомства.

Другим перспективным направлением изучения иммунного статуса parlodel-baby является, по нашему мнению, исследование комплекса гистосовместимости, тем более что особенности HLA-системы найдены у их матерей [12, 19].

В литературе встречаются сообщения о том, что среди детей, рожденных от матерей, леченных парлоделом, выявлена тенденция к дисфункции пищеварения (неустойчивый стул, рвота, срыгивание), описывается [53] по 1 случаю кишечной инвагинации и желчепузырного рефлюкса.

Ряд исследователей [53] отрицают влияние бромокриптина на развитие дистресс-синдрома у parlodel-baby. В ходе 3-летнего наблюдения за parlodel-baby С. П. Косиченко и соавт. [14] установили, что дети от матерей, получавших парлодел, практически не болели до 12 мес. В 2—3-летнем возрасте заболеваемость детей обеих групп (основной и контрольной) практически не различалась. Сходные данные получены зарубежными авторами [44].

Достаточно убедительным является предположение о возможном влиянии агониста дофамина как препарата центрального механизма действия при лечении женщин с СПГА на становление нервной системы и поведенческих реакций плода [25]. В исследовании Л. А. Ухоловой и П. А. Королева [30] неврологические осложнения (перинатальная энцефалопатия, гипертензионно-гидроце- фальный синдром, гипертонус конечностей, тремор, нистагм и повышение нервно-рефлекторной возбудимости) в группе детей, рожденных на фоне терапии парлоделом, встречались чаще, чем в контрольной группе. Нарушения адаптации (истеричность, упрямство) чаще наблюдались в основной группе по сравнению с контролем. Однако J. Raymond и соавт. [53], обследовав потомство женщин, забеременевших на фоне терапии парло- делом в 1984 г. во Франции (64 ребенка), отметили опережающие сроки нервно-психического развития, в частности произнесение первых слов, в группе этих детей по сравнению с контролем.

С учетом природы парлодела как агониста дофамина [18] можно предположить особенности функционирования ДАС не только у женщин с СПГА, но и у их потомства. Как уже было сказано, уникальность ДАС заключается в том, что ее поражение приводит, помимо СПГА, к таким специфическим клиническим синдромам, как паркинсонизм [15], гиперкинетические синдромы [58], шизофрения [45], депрессия [55], эпилепсия [15], тогда как патология других нейромедиаторных систем неспецифична.

Участие дофамина в онтогенезе представляется достаточно важным. В частности, одни авторы [27] подчеркивают роль дофамина в последующем функционировании ПРЛ-секретирующих структур, формирующихся в процессе грудного вскармливания млекопитающих. Другими авторами [10] установлены возрастная динамика секреции ПРЛ у мальчиков, а также возрастные изменения реакции ПРЛ на введение метоклопрамида, связанные, по-видимому, с возрастной динамикой содержания дофамина в структурах мозга.

Я. М. Левин [15] при обследовании больных с патологией ДАС, в том числе при СПГА, выявил недостаточность обмена катехоламинов в целом и дофамина в частности (снижение общей секреторной активности симпатико-адреналовой системы, скорости оборота катехоламинов и секреторной активности ДАС). Таким образом, найдено объединяющее звено, казалось бы, столь различных эндокринных, нервных и психических патологий — нарушение функционирования ДАС и других нейромедиаторных систем, в частности адренергической и серотонинергической.

Многими авторами неоднократно подчеркивалось влияние, оказываемое дофамином на эмоциональную сферу человека [9, 15, 37]. В частности, С. Cloninger [37] выделил 3 медиаторные системы — норадреналиновую, серотониновую и дофаминовую, ответственные за формирование поведенческих реакций человека.

Необходимо отметить, что большинство людей в популяции несет на себе влияние всех 3 нейромедиаторных систем, хотя отдельные личности в своем поведении подвержены влиянию одной из систем, как правило, заложенной генетически [36]. В исследовании А. Е. Боброва и соавт. [7] установлено преобладание ананкастного, паранойяльного и сенситивного радикалов в сочетании с признаками аутизации у женщин с первичной гиперпролактинемией, что авторы статьи объясняют патологией катехоламиновых систем, в частности недостаточностью дофамина.

Те же авторы [7] определили психологический симптомокомплекс, характерный для женщин с СПГА — ”супер-мама”, приводящий к повышенной ответственности, с одной стороны, и гиперопеке — с другой [47]. Подобное явление не может не найти отражения во внутрисемейных конфликтах, так как социальная дезадаптация, свойственная любой патологии ДАС [15], ярко проявляется у женщин, страдающих первичной гиперпролактинемией [7]. Особенности функционирования ДАС найдены и у их потомства [22], что требует дальнейшего внимательного изучения.