Содержание в крови биологически активного и иммунореактивного лютеинизирующего гормона при введении гонадолиберина у больных с аденомой гипофиза

Большинство больных с опухолями гипофиза имеют клинические признаки, свидетельствующие об избыточной продукции гипофизарных гормонов. Однако 20—30% больных не имеют клинических признаков гиперсекреции, как акромегалия или синдром Иценко—Кушинга [5, 6]. Они классифицируются как больные с функционально неактивными опухолями гипофиза [6].

Методами гистохимии и молекулярной биологии показано, что клинически неактивные опухоли представлены гетерогенной популяцией клеток передней доли гипофиза. Большинство таких опухолей секретируют гликопротеидные гормоны, чаще всего лютеинизирующий (ЛГ), фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны и/или их субъединицы, и относятся к гонадотропиномам [7, И]. Клинически для больных с гонадотропи- номой характерно нарушение функции яичников, проявляющееся, в частности, как синдром поликистозных яичников (СПЯ) [6, И].

Исследования гипоталамической регуляции опухолей гипофиза, а также поиски адекватных методов лечения таких больных широко проводятся в настоящее время [2, 10]. Роль гонадолибе- рина (ГнРГ) в патогенезе гонадотропином неясна. Введение экзогенного ГнРГ приводит к выбросу иммунореактивных Л Г и ФСГ [15]. Это свидетельствует о сохранности рецепторов ГнРГ на опухолевых гонадотрофах. В то же время хроническое введение ГнРГ в дозах, вызывающих десен- ситизацию гонадотрофов в нормальном гипофизе, не приводит к ней у больных с гонадотропиномой [81-

Целью нашего исследования явилось сравнительное изучение секреции биологически активного (ЛГ_б) и иммунореактивного (ЛГ_И) ЛГ в ответ на введение экзогенного ГнРГ у больных с макроаденомой гипофиза (гонадотропиномой) и больных с микроаденомой гипофиза, сочетающейся с СПЯ.

Материалы и методы

Обследовано 8 женщин в возрасте 35—53 лет с макроаденомой гипофиза, выявленной с помощью КТ и ЯМР (1-я группа). Больные не имели признаков акромегалии или синдрома Иценко—Кушинга. У 5 из 8 больных и помощью ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза выявлен поликистоз яичников, у 1 больной сохранялась нормальная менструальная функция, 1 находилась в менопаузе и 1 имела вторичную аменорею без поликистоза яичников. Обследовано также 6 женщин с микроаденомой гипофиза и СПЯ в возрасте 20—35 лет (2-я группа). Диагноз СПЯ ставили на основании клинических и лабораторных исследований. Во 2-ю группу включали больных с нормальным или повышенным уровнем ЛГ, тестостерона (Т), нормальным уровнем пролактина (ПРЛ). Больные имели нарушение менструального цикла по типу аменореи или олигоменореи. При УЗИ выявлены нормального размера или увеличенные яичники с многочисленными фолликулярными кистами.

В крови больных определяли содержание ЛГ_И, ФСГ, ПРЛ, Т и эстрадиола (Е₂) методами радиоиммунного анализа (системы ВОЗ). Содержание ЛГ_б определяли по секреции Т клетками Лейдига мышей in vitro методом Е. Wilking и соавт. [14]. Содержание гормонов у женщин обеих групп сравнивали с содержанием гормонов у здоровых женщин детородного возраста в фолликулярную фазу цикла (контрольная группа). У всех больных обеих групп исследовали секрецию ЛГ_б и ЛГ_И в условиях пробы с ГнРГ (100 мкг внутривенно, фирма "Ferring") на 0, 15, 30, 60, 90 и 120-й минуте от начала введения. Статистическую обработку проводили по методу Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Результаты исследования содержания гормонов у больных представлены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, базальный уровень гормонов у больных 1-й группы достоверно не отличается от такового в контрольной и 2-й группе. При индивидуальном исследовании содержания гормонов у больных 1-й группы установлено, что у 50% больных содержание ЛГ_И находилось в пределах нормы, у остальных было повышено. Содержание ЛГ_б у 1 больной снижено, у 3 в пределах нормы, у 4 повышено. Содержание ПРЛ у 2 больных статистически недостоверно повышено, у остальных 6 — в пределах нормы. Содержание Т и Е₂ у 50% больных повышено, у остальных в

Таблица 1

Исходное содержание гонадотропных гормонов и половых стероидов у больных с макроаденомой и микроаденомой гипофиза

Примечание. В скобках — пределы колебаний.

Рис. 1. Секреция ЛГ_б и ЛГ_И и их соотношение в ответ на введение ГнРГ у больных с макроаденомой гипофиза.

Здесь и на рис. 2: по осям ординат: слева — %ЛГ_б, %ЛГ_И, справа — %ЛГ_б, %ЛГ_И; по осям абсцисс — минуты от начала введения ГнРГ. / — %ЛГ_И; 2 — %ЛГб-

пределах нормы. Не выявлено корреляционной связи между исходным содержанием гонадотропных гормонов и половых стероидов.

Во 2-й группе содержание ЛГ_И у 4 больных находилось в пределах нормы, у 2 было повышено. Содержание ЛГ_б у 3 больных было на верхней границе нормы, у остальных 3 повышено. Содержание ПРЛ и Е₂ у всех больных не превышало нормальных значений. Содержание Т у 2 больных находилось на верхней границе нормы, у 4 больных повышено.

При сравнении индивидуального содержания гормонов у больных 2-й группы мы выявили более высокое исходное содержание ЛГ_б, что подтверждается также более высоким средним уровнем гормона (см. табл. 1).

Таким образом, больные с макроаденомой гипофиза (1-я группа) имеют разный уровень секреции ЛГ, половых стероидов (от низкого до повышенного) и разное состояние овариальной функции — сохраненный менструальный цикл, вторичную аменорею, поликистоз яичников. Более однородна 2-я группа: у всех больных на УЗИ выявлен поликистоз яичников, а содержание Е₂ не превышает нормальных значений.

Всем обследованным проведена проба с ГнРГ. У больных 1-й группы введение ГнРГ приводило к выбросу ЛГ_И и ЛГ_б (рис. 1). Величина прироста

Таблица 2

Содержание Е₂, процент прироста ЛГ_б и ЛГ_И и их соотношение у больных обеих групп

Примечание, а — высокий, б — нормальный уровень Е₂.

Рис. 2. Секреция ЛГ_б и ЛГ_И и их соотношение в ответ на введение ГнРГ у больных с микроаденомой гипофиза.

ЛГ_И колебалась в широком интервале значений (58—229 Е/л), в среднем составляя 1057 ± 97% от исходного, превышая его прирост у здоровых женщин. Величина прироста ЛГ_б также колебалась от 222 до 504 Е/л, в среднем составляя 1448 ± 324% от исходного. У больной с исходно низким содержанием ЛГ_И и ЛГ_б уровень ЛГ_И повышался до 36,1 Е/л, а прирост ЛГ_б составлял 84,4 Е/л, что в процентном исчислении составляло 1573 и 2213% соответственно. При исследовании динамики концентрации ЛГ_б и ЛГ_И и их соотношения при проведении пробы выявлено, что величина отношения ЛГ_б/ЛГ_и постепенно увеличивается, и это увеличение достигает максимальных значений к 120-й минуте после введения, когда выброс Л Г начинает уменьшаться.

Поскольку у 4 больных 1-й группы выявлен высокий уровень Е₂, было проведено сравнение прироста ЛГ_б и ЛГ_И в зависимости от содержания Е₂. Проведено также сравнение со 2-й группой, в которой содержание Е₂ было нормальным (табл. 2).

Как видно из табл. 2, введение ГнРГ больным 1-й группы с повышенным уровнем Е₂ сопровождается сравнительно низким процентом прироста ЛГ_б по сравнению с больными с нормальным уровнем Е₂, т. е. величина соотношения ЛГ_б/ЛГ_и определяется содержанием Е₂ в крови.

Введение ГнРГ больным с микроаденомой (2-я группа) приводило к выбросу как ЛГ_б, так и ЛГ_И. При этом величина прироста ЛГ_И колебалась в широком интервале значений (85—256 Е/л), в среднем составляя 2041 ± 476%. Процент прироста лг_б также имел широкий интервал колебаний (175—728 Е/л), в среднем составляя 1342 ± 336% (см. табл. 2). При исследовании динамики секреции ЛГ_б и ЛГ_И и их соотношения в течение 120 мин выявлено, что под влиянием ГнРГ секреция ЛГ_б увеличивается в меньшей степени, чем ЛГ_И (рис. 2). Начиная с 15-й минуты введения величина отношения уменьшается и начинает увеличиваться только на 90-й минуте, не достигая исходного уровня к 120-й минуте. Снижение секреции ЛГ_б относительно ЛГ_И при введении ГнРГ подтверждается и величиной отношения процента прироста ЛГ_б/ЛГ_и, которая колеблется в очень узком интервале значений (0,6—0,7 Е/л) у всех обследованных и в среднем составляет 0,63 ± 0,01% (см. табл. 2). Корреляционной связи между величиной выброса ЛГ и содержанием Е₂ у больных с микроаденомой не выявлено.

Иными словами, у больных 2-й группы соотношение ЛГ_б/ЛГ_и снижается на фоне введения ГнРГ. В то же время при сравнении реакции ЛГ_б и ЛГ_И на введение ГнРГ не обнаружено различий в величине прироста ЛГ_б у больных обеих групп. Однако прирост ЛГ_И у больных с микроаденомой выше по сравнению с группой больных с макроаденомой (рис. 3). Отношение процента прироста ЛГ_б/ЛГ_и у больных 1-й группы достоверно выше по сравнению со 2-й (рис. 4). Такая закономерность особенно четко прослеживается при сравнении процента прироста у больных обеих групп с одинаковым уровнем Е₂.

Таким образом, в результате сравнительного исследования секреции ЛГ_б и ЛГ_И в ответ на введение ГнРГ у больных с макроаденомой и микроаденомой гипофиза можно сделать заключение, что у больных с макроаденомой введение ГнРГ приводит к увеличению секреции ЛГ_б в большей степени, чем ЛГ_И, и это соотношение снижается при повышении в крови уровня Е₂. У больных с микроаденомой введение ГнРГ сопровождается увеличением секреции ЛГ_И в большей степени, чем ЛГ_б.

Динамика секреции ЛГ_б и ЛГ_И в ответ на введение экзогенного ГнРГ исследована рядом авторов у женщин на протяжении менструального цикла, а также у здоровых мужчин и при гипогонадизме [3, 4]. В большинстве работ выявлено повышение секреции ЛГ_б по сравнению с ЛГ_И, о чем свидетельствует увеличение отношения ЛГ_б/ЛГ_и по сравнению с исходным [3]. При эндогенных импульсных выбросах ГнРГ также отмечается повышение отношения ЛГ_б/ЛГ_и по сравнению с межимпульсным периодом [4]. Однако ряд авторов не выявили изменений в отношении ЛГ_б/ЛГ_и при нормальных физиологических условиях в ответ на введение ГнРГ. Почти полное снижение секреции ЛГ_б при незначительном уменьшении уровня ЛГ_И под влиянием агонистов ГнРГ и антиандрогенов отмечено при их введении больным раком предстательной железы [12].

Снижение секреции ЛГ_б относительно ЛГ_И в ответ на введение ГнРГ мы выявили также у больных с СПЯ и текоматозом [1]. Особенно четко это прослеживается у больных текоматозом, у которых снижение секреции ЛГ_б относительно ЛГ_И достоверно уже на 15-й минуте от начала введения нейропептида.

Существует несколько точек зрения относительно того, что является причиной изменения отношения в секреции ЛГ_б и ЛГ_И. Возможно, выявленное нами различие у больных обеих групп

Рис 3. Прирост ЛГ_б и ЛГ_И в ответ на введение ГнРГ у больных с макроаденомой (7) и микроаденомой (2) гипофиза.

По оси ординат — %ЛГ_б, %ЛГ_И; а — %ЛГ_И, б — %ЛГ_б.

Рис. 4. Соотношение прироста ЛГ_б/ЛГ_и в ответ на введение ГнРГ у больных с макроаденомой (7) и микроаденомой (2) гипофиза.

По оси ординат — Д %ЛГб/Д %ЛГ_И.

обусловлено сопряженным СПЯ. Известно, что Т и эстрогены могут изменять это соотношение. Характер секреции ГнРГ, частота и амплитуда его импульсов также изменяют секрецию ЛГ_б и ЛГ_И [9, 13].

Выводы

1. Введение ГнРГ больным с макроаденомой гипофиза (гонадотропиномой) приводит к увеличению секреции ЛГ_б в большей степени, чем ЛГ_И
2. Величина выброса ЛГ_б относительно ЛГ_И. снижается при повышенном содержании эстрогенов в крови.
3. Введение ГнРГ больным с микроаденомой гипофиза и СПЯ увеличивает секрецию ЛГ_И в большей степени, чем ЛГ_б.