Взаимодействие эстрогенов, прогестерона и дофамина в регуляции секреции пролактина

В последние годы заболевания, связанные с нарушением секреции пролактина (Прл), привлекают все больше внимания врачей разных специальностей – эндокринологов (учитывая, что гиперпролактинемический гипогонадизм – наиболее распространенная нейроэндокринная патология), гинекологов (заболевание диагностируется преимущественно у женщин репродуктивного возраста) и нейрохирургов (основной причиной болезни являются опухоли гипофиза) [7]. Гиперпролактинемия может быть клиническим проявлением большого числа патологических состояний. Общим признаком всех форм гиперпролактинемии является нарушение регуляции секреции Прл. Секреция Прл находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе факторы: нейромедиаторы, биологически активные нейропептиды, а также гормоны периферических эндокринных желез [2, 3]. Однако доминирующая роль принадлежит дофамину (ДА). Убедительные доказательства этого были получены после открытия и изучения туберо- инфундибулярной дофаминергической системы гипоталамуса (ТИДЕС) [1].

Дофаминергическая регуляция секреции Прл

Дофаминергические нейроны локализуются от аркуатного и перивентрикулярного ядер до срединного возвышения гипоталамуса [4]. ДА оказывает ингибирующее влияние на лактотрофные клетки аденогипофиза через высокоспецифичные рецепторные структуры, локализованные на мембранах лактотрофов [5]. Идентифицировано 2 типа рецепторов – Д1 и Д2. Рецепторы типа Д1 стимулируют аденилатциклазу, а рецепторы Д2 угнетают [1, 6]. ДА стимулирует рецепторы Д2, что приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) с соответствующим снижением высвобождения и биосинтеза Прл [9]. ДА связывается с рецептором, образуя лиганд-рецеп- торный комплекс, что делает возможным связь с гуаниннуклеотидингибирующим белком. Образовавшийся функциональный комплекс ингибирует присоединение каталитической субъединицы к аденилатциклазе, что препятствует увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ и тормозит секреторные процессы [1].

Роль эстрогенов и прогестерона в дофаминергической регуляции секреции пролактина

Половые гормоны участвуют в регуляции секреции Прл. Так, известно, что эстрогены могут вызывать гипертрофию и гиперплазию лактотрофов, а также рост и развитие пролактинсекретирующих аденом гипофиза [8]. В биохимических исследованиях установлено, что эстрогены влияют на синтез Прл, индуцируя транскрипционные процессы и синтез Прл [7, 11]. В физиологических исследованиях показано, что у женщин преовуляторному пику Прл предшествует подъем секреции эстрадиола [10, 13]. Прием в течение 1 нед эстрогенов вызывал у женщин с гипогонадизмом трехкратное повышение уровня Прл в плазме; через 2 нед после отмены препарата концентрация Прл в плазме значимо не отличалась от исходных величин [15]. Эстрогены могут участвовать в регуляции секреции Прл как на гипоталамическом, так и на гипофизарном уровне. На уровне гипофиза эстрогены выступают в качестве антидофаминергического фактора, т. е. их действие противоположно ингибирующему влиянию ДА. Ингибирующее действие ДА на секреторную активность лактотрофов элиминируется при наличии в инкубационной среде физиологических концентраций эстрадиола [16]. Вместе с тем до настоящего времени нет общепризнанной точки зрения относительно механизмов взаимодействия ДА и эстрогенов в регуляции секреции Прл. Предполагается, что эстрогены стимулируют секрецию гормона через собственные, прежде всего рецепторные, каналы, не связанные напрямую с функционированием дофаминергических рецепторов лактотрофов [14]. В некоторых исследованиях показано, что эстрадиол не уменьшает количество дофаминергических рецепторов в гипофизе и не снижает их аффинности к ДА [17], другие же считают, что эстрогены не влияют на процессы связывания ДА с рецепторными структурами лактотрофов, а свой антидофаминергический эффект они реализуют на уровне аденилатциклазной системы, оказывая действие, противоположное действию ДА [1, 18]. С другой стороны, имеются данные, что ДА оказывает влияние на состояние эстрогензависи- мых рецепторов лактотрофов: снижение концентрации ДА в гипофизе, вызванное разрушением срединного возвышения или ингибиторами биосинтеза ДА, приводило к уменьшению количества рецепторов к эстрогенам на поверхности мембран лактотрофов, а введение ДА восстанавливало нормальное количество рецепторов [12]. Ряд экспериментальных исследований свидетельствует о том, что антидофаминергическое действие эстрогенов на уровне гипофиза реализуется через дофаминергические рецепторные структуры лактотрофов [9, 11]. Показаны десенсибилизирующее действие эстрогенов на дофаминергические рецепторы про- лактинсекретирующих клеток гипофиза, а также уменьшение количества рецепторов к ДА в аденогипофизе крыс, длительно получавших эстрогены [1]. В другом исследовании получены прямые доказательства способности эстрогенов взаимодействовать с дофаминергическими рецепторами лактотрофов, ингибируя процесс перехода низкоаффинной формы рецепторов в высокоаффинную, тем самым снижая способность ДА подавлять секрецию Прл [15].

Прогестерон в этом процессе оказывает действие, противоположное эффекту эстрадиола. В последнее время получены также данные о возможном участии прогестерона в регуляции активности нейронов ТИДЕС, так как данный гормон, как и эстрогены, имеет места активного рецепторного связывания на мембранах дофаминергических нейронов гипоталамуса и способен ингибировать активность нейронов ТИДЕС стимулировать преовуляторные пики секреции Прл [16]. Прл поддерживает существование желтого тела и образование в нем прогестерона скорее всего за счет обеспечения достаточного уровня пула эфиров холестерина и предупреждения индукции ферментов, принимающих участие в катаболизме холестерина [15].

Нарушения, возникающие при гиперпролактинемии на уровне эстроген-прогестероновой системы яичников

Установлено, что даже небольшое повышение уровня Прл может быть причиной недостаточности желтого тела, ановуляторных циклов и бесплодия [8, 11]. Повышение уровня Прл до 2000 мЕд/л вызывается преимущественно "функциональными" причинами и характерно для симптоматических форм. Уровень выше 2000 мЕд/л обычно характерен для гиперпролактинемии опухолевого генеза (пролактиномы) [9].

Тем не менее обе формы гиперпролактинемии вызывают репродуктивную дисфункцию у женщин, что связано со следующими отклонениями в системе гипоталамус–гипофиз–яичники:

• ингибирование пульсирующей секреции го- надотропин-рилизинг-гормона, что приводит к снижению частоты импульсов лютеинизирующего гормона (ЛГ);
• блокада рецепторов ЛГ в яичниках;
• угнетение стимулирующего влияния эстрогенов на секрецию гонадотропинов;
• ингибирование ФСГ-зависимой овариальной ароматазы, что приводит к снижению продукции эстрогенов;
• ингибирование синтеза прогестерона в клетках гранулезы;
• лютеиновая недостаточность [10].

Заключение

В представленном обзоре проанализированы данные литературы об экспериментальных и клинических исследованиях роли эстрогенов, прогестерона и ДА в регуляции секреции Прл и показана их роль при нормальной и патологической секреции данного гормона.