Инсулинорезистентность при ожирении у детей: спорность оценки

На сегодняшний день не вызывает сомнения, что ожирение у детей — повсеместная проблема, требующая активного вмешательства с целью профилактики развития осложнений — сахарного диабета, раннего атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, бесплодия.

Вместе с тем очевидно, что не всегда ожирение бывает осложненным, т. е. характеризуется наличием дислипидемии, артериальной гипертензии, нарушений углеводного обмена, инсулинорезистентности (ИР).

Отсутствие нормативов, стандартизированных с учетом возраста и пола, остается основной проблемой, с которой сталкиваются исследователи при изучении ИР у детей.

Инсулинорезистентность — нарушение действия инсулина и реакции на него инсулинчувствительных тканей на пре-, пост- и рецепторном уровнях, приводящее к хроническим метаболическим изменениям и сопровождающееся на первых этапах компенсаторной гиперинсулинемией.

Основные вопросы, связанные с определением ИР у детей, — как к ней относиться и как ее оценивать. Общее ошибочное мнение состоит в том, что ИР сама по себе исключительно вредна. ИР играет важную роль в различных процессах, включая физиологические, патологические и лекарственно- индуцированные состояния. Однако при некоторых состояниях ИР оказывает благоприятное влияние. Такова, например, физиологическая пубертатная ИР.

Среди всех патологических состояний, связанных с развитием ИР и гиперинсулинемии у детей, первое место занимает ожирение; к другим хорошо известным в педиатрической практике относятся синдром поликистозных яичников, преждевременное адренархе и редкие синдромы ИР [22].

"Золотым стандартом" диагностики ИР являются эугликемический и гипергликемический клэмп, а также внутривенный глюкозотолерантный тест (Bl 11) с частыми заборами крови, оцениваемый с помощью минимальной модели Бергмана [4—6]. Данные методы были разработаны для взрослых пациентов с различными нарушениями углеводного обмена, однако существуют и модифицированные протоколы для проведения подобных исследований у детей [9, 24]. К сожалению, эти тесты неприменимы в повседневной практике, так как они весьма продолжительны, дорогостоящи и инвазивны, требуют специально обученного медицинского персонала и сложной статистической обработки результатов.

Для упрощения диагностики ИР в течение многих лет ведется поиск расчетных индексов, вычисляемых по концентрации иммунореактивного инсулина (ИРИ) и глюкозы натощак. Наиболее популярными среди них на сегодняшний день являются индекс НОМА (Homeostatis model assessment — метод оценки гомеостатической модели), вычисляемый как произведение концентраций глюкозы и инсулина, деленное на 22,5 [16]; отношение глюкозы к инсулину, часто называемое в русскоязычной литературе индексом Саго [7], а также индекс Quicki (quantitative insulin sensitivity check index — индекс количественной оценки инсулиновой чувствительности), рассчитываемый как сумма логарифмов глюкозы и инсулина в —1-й степени [12]. Все эти математические формулы разработаны эмпирически, неоднократно доказана их высокая корреляция с результатами клэмпа и минимальной модели.

Работы по изучению данных индексов в детском возрасте малочисленны, а результаты их нередко противоречивы. Например, показано, что у детей и подростков следует подозревать ИР, если индекс НОМА-IR более 3,2 [13], а индекс Саго не превышает 0,3 [8]. И вместе с тем исследования последних лет продемонстрировали низкую корреляцию показателей НОМА-IR, Саго и Quicki с результатами клэмпа и ВГТТ, как у детей допубертатного возраста, так и в период полового созревания, что ограничивает использование этих методов в данной возрастной группе [4, 6, 20, 25].

В качестве альтернативного метода диагностики ИР у детей в литературе обсуждается пероральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с определением индекса Matsuda [15]. Данный индекс был предложен М. Matsuda и R. De Fronzo. Он включает показатели, характеризующие чувствительность тканей к инсулину как натощак (что, по мнению авторов, в большей степени характеризует чувствительность ткани печени к действию инсулина), так и при нагрузке глюкозой (что отражает чувствительность периферических тканей к инсулину). Диапазон возможных значений — от 0 до 12 баллов, наибольшие значения индекса соответствуют наилучшей чувствительности тканей к инсулину. У детей доказана высокая корреляция этого индекса с результатами клэмпа и ВГТТ, а следовательно его большая значимость по сравнению с индексами, определяемыми по уровню ИРИ натощак. По данным литературы, у детей и подростков с ожирением и хорошей чувствительностью к инсулину индекс Matsuda соответствует 3,4 ± 0,1 балла, а у лиц с низкой чувствительностью — 1,01 — 1,82 ± 0,2 балла [15, 26].

В данной работе проведено сравнительное исследование индексов ИР у детей и подростков с ожирением.

Материалы и методы

В исследование включены 63 пациента (30 мальчиков и 33 девочки) в возрасте 12,5 ± 2,8 (5,9— 17,5) года, с простым (конституционально-экзогенным) ожирением — стандартное отклонение от среднего (standart deviation score — SDS) индекса массы тела (ИМТ) 3,2 ± 0,6 (2,2—4,75), 1—5-й стадией полового развития по Таннеру.

Антропометрические данные (рост, масса тела, ИМТ) оценивали индивидуально с учетом пола и возраста пациента, они представлены в виде SDS. Диагностическим критерием ожирения считали SDS ИМТ > 2,0, согласно рекомендациям ВОЗ [22]. Оценка полового развития проводилась согласно классификации Таннера (1968).

Определение ИРИ проводили автоматизированной системой AutoDelfia фирмы "Wallac", глюкозы — ферментативным способом на биохимическом анализаторе Spectrum II ("Abbott", США).

Секрецию инсулина оценивали по результатам стандартного ОПТ с глюкозой из расчета 1,75 г/кг, но не более 75 г сухого вещества. Тест проводили в утреннее время, предшествовавший ему период голодания составлял 12—14 ч. В течение 3 дней до проведения пробы пациентам были рекомендованы прием пищи с содержанием углеводов не менее 250—300 г/сут и обычная физическая активность. В день проведения ОГТТ всем пациентам устанавливали внутривенный катетер. Исследование концентраций ИРИ и глюкозы в крови проводили натощак, а также через 30, 60, 90 и 120 мин после нагрузки глюкозой. Стимулированную секрецию инсулина оценивали по среднему уровню (ИРИ_сред) и максимальному выбросу (ИРИ_тах) инсулина в ходе ОПТ. Для оценки ИР по значениям ИРИ и глюкозы натощак рассчитывали индексы HOMA-IR, Саго и Quicki, а по результатам ОПТ —индекс Matsuda:

НОМА-1Я = (ИРИ₀ • Гл₀)/22,5, Саго = ГЛа/ИРИ,,, Quicki = (logDij, + logMPMj,)*¹,

Matsuda = 10 000/_/(ИРИ₀ • Гл₀ • ИРИ_сред • Г_Лсред.), где ИРИ — иммунореактивный инсулин, мкЕд/мл; Гл — глюкоза, мг%; ИРИ₀, Гл,, — инсулин и глюкоза плазмы натощак; ИРИ_сред, Гл_сред — средний уровень инсулина и глюкозы при проведении ОГТТ. За критерий ИР принимали значения индекса НОМА-IR более 3,2 [13], индекса Саго менее 0,3 [7], Quicki — менее 0,300, индекса Matsuda ниже 3,4 [21, 23, 26].

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью параметрических и непараметрических критериев статистического анализа на IBM-совместимом компьютере с использованием программы MS Excel и SPPS Base 8.0 for Windows. Результаты представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (95% доверительный интервал среднего в 2 стандартные ошибки — SE). Корреляционный анализ проводили с использованием критерия Пирсона. Достоверным считали уровень значимости р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Вариабельность базальных значений инсулина

Для определения возможности адекватной оценки ИР по индексам, основанным на отношениях тощаковых (базальных) значений ИРИ и глюкозы, проведено исследование их концентрации у 20 пациентов (9 мальчиков и 11 девочек в возрасте 12,7 ± 2,4 (9,0-16,3) года, SDS ИМТ 3,17 ± 0,64 (2,21—4,75). У каждого из пациентов дважды был проведен забор крови для исследования концентрации глюкозы и ИРИ. Заборы крови проводили в разные дни (временной промежуток у каждого из пациентов составил 1—4 дня; у пациентов № 1, 2 и 3 заборы крови проводили в один день с разницей в 15 и 10 мин) утром. Образцы проб с гемолизом были исключены из исследования.

У 11 пациентов (№№ 1—4, 9—12, 14, 19, 20) из 20 концентрация инсулина в 2 различных пробах крови отличалась более чем в 1,5 раза, тогда как уровень глюкозы оставался стабильным (табл. 1). Для объяснения полученных результатов были проанализированы возможные причины погрешности. По данным литературы, подобные погрешности могут быть обусловлены использованием различных лабораторных тест-систем [11]. В представленной работе все анализы проводились в одной лаборатории с использованием одинаковых тест-наборов.

Известно, что на показатели ИРИ может влиять время забора крови: например, забор проб крови ранее, чем через 10 ч после еды или, наоборот, на фоне очень длительного голодания [11]. Все пациенты выдерживали период голода 10—12 ч перед забором крови.

Учитывая взаимосвязь секреции ИРИ с контринсулярными гормонами, в частности с кортизолом, можно предположить зависимость концентрации ИРИ от времени суток. Заборы крови проводили у каждого из пациентов в разные дни в утренние часы. Различие по времени суток между заборами крови натощак в разные дни у каждого из пациентов составило 34 ± 33 (5—143) мин. Уровень ИРИ не зависел от времени забора крови. Например, у пациента № 15 с максимальной разницей по времени — 143 мин (12 ч 13 мин и 9 ч 50 мин) значения ИРИ практически не различались, так же, как и у пациента № 8, у которого заборы крови были произведены с разницей в 14 мин (9 ч 50 мин и 9 ч 36 мин).

"Размах" ИРИ (т. е. разницу между HPHj и ИРИ₂) каждого пациента оценивали с помощью контрольных карт Шухарта [1].

Расчет параметров данных карт сводится к определению центральной линии (ЦЛ), нижней  (НДП) и верхней (ВДП) контрольных границ. Этот расчет производится для различных вариантов наблюдения. Если определяемая доверительная вероятность (в данном случае среднее значение размаха ИРИ каждого пациента) анализируемого процесса находится в пределах шестисигмового интервала, ограниченного НДП и ВДП, такой процесс считается стабильным.

Таблица 1. Базальные значения уровней инсулина и глюкозы сыворотки крови у детей с ожирением

Примечание. ИРИ₀ — уровень инсулина натощак, Гл₀ — уровень глюкозы натощак.

Как показано на рисунке 1, б, наблюдаемые значения ИРИ располагаются вне зон доверительных пределов и имеют выраженный размах колебаний относительно ЦЛ, что характеризует наблюдаемый процесс как нестабильный.

Корреляционный анализ по Пирсону показал, что воспроизводимость базальных значений инсулина в данном случае составляет не более 26% в сравнении с "идеальной воспроизводимостью", принимаемой за 99—100% (рис. 2).

Таким образом, можно сделать вывод, что в повседневной практике избежать индивидуальных отклонений базальной концентрации ИРИ практически невозможно. Подобные колебания большинство авторов объясняют пульсовым характером инсулиновой секреции [8, 9, 25]. Доказано, что отдельные "пики" базальной секреции могут составлять до 70% всего уровня [18, 19]. Причем если для пациентов № 2, 11, 14 и 20 данные отличия не имеют принципиального значения, то в остальных наблюдениях один из показателей ИРИ соответствует нормальному уровню, тогда как второй свидетельствует о ги- перинсулинемии, что может приводить к диагностической ошибке.

Для оптимизации диагностики ИР по базальным значениям ИРИ и глюкозы рекомендованы заборы крови в утреннее время натощак в нескольких точках с интервалом 5 или 10 мин с вычислением их средних арифметических значений [9, 25].

Однако даже при двух- и трехкратных заборах крови возможно получение спорных индексов ИР, особенно в подростковом возрасте, в условиях пубертатной ИР.

Индексы ИР у детей и подростков с ожирением

На примере 63 детей и подростков с ожирением оценки ИР, основанные на расчетных индексах НОМА, Саго и Quicki, сравнили с результатами ОГТТ (максимальный выброс инсулина) и индексом Matsuda.

У 60% пациентов (л = 38) отмечалось соответствие базальных индексов ИР с индексом Matsuda, при этом 27% пациентов (п = 17) имели ИР.

У 22% пациентов (л = 14) отмечались повышенный базальный уровень инсулина (19,3 ± 9,0 мкЕд/мл), пограничные индексы НОМА, Саго и Quicki, но нормальный выброс инсулина на пробе и значения индекса Matsuda (табл. 2). Все эти дети имели 2—3-ю стадии полового развития по Таннеру, что позволило предположить наличие у них пубертатной ИР.

Известно, что половое развитие детей сопровождается снижением чувствительности к инсулину на 25—30% и повышением уровня секреции инсулина по сравнению с детьми препубертатного возраста и взрослыми [2, 7, 10]. Эта компенсаторная гиперинсулинемия обеспечивает низкий уровень протеолиза и окисления белков и является наиболее энергетически экономным путем ускорения роста в период пубертата [2, 3].

Известно также, что уровень инсулина в норме выше у девочек по сравнению с мальчиками одного возраста, нарастание инсулина с годами и с увеличением массы тела наблюдается независимо от пола и достигает своего пика в середине полового развития, а к совершеннолетию отмечается стабилизация этого показателя, и половые различия нивелируются [14]. На основании данного наблюдения считается, что в отличие от "истинной" ИР, пубертатная не требует терапии и исчезает на поздних

Таблица 2. Индексы ИР, уровни базального и максимального инсулина у детей с ожирением

этапах полового развития самостоятельно. Однако этот факт существенно затрудняет диагностику истинной ИР в пубертатном возрасте и особенно у пациентов с ожирением.

Кроме того, использование индексов, основанных на отношении базальных значений инсулина и глюкозы, для оценки ИР при ожирении у детей не может быть оптимальным, потому что тощаковый инсулин связан с количеством жировой ткани в организме и компенсаторно увеличивается по мере ее накопления, но это не всегда приводит к развитию ИР [17].

Другая особенность ИР у пациентов с ожирением — это то, что ее развитие первично проявляется нарушением именно стимулированного выброса инсулина вследствие нарушения утилизации глюкозы периферическими тканями [26]. При этом базальные показатели ИРИ и глюкозы долгое время могут оставаться "низкими", скрывая высокий уровень ИРИ, выявляемый при стимуляции (в том числе пищей).

В данном исследовании у 18% детей (л = 11) уровень инсулина натощак (13,4 ± 5,4 мкЕд/мл), индексы НОМА (2,9 ± 1,3), Саго (0,44 ± 0,22) и Quicki (0,332 ± 0,025) соответствовали норме, но выброс ИРИ был значительно повышен (224,7 ± 70,1 мкЕд/мл) и сочетался с низким индексом Matsuda (2,5 ± 0,8) (см. табл. 2, рис. 3), что можно охарактеризовать как "скрытую ИР".

Частота встречаемости ИР, определенная по данным ОГТТ, среди всех обследованных детей с ожирением составила 44,4%.

Таким образом, согласно результатам данной работы, у 60% детей и подростков с ожирением наблюдалось соответствие базальных индексов ИР результатам ОПТ. Вместе с тем 40% детей не имели данного соответствия, что могло привести к диагностической ошибке — в сторону как гипердиагностики (у 22% пациентов), так и гиподиагностики (у 18% детей). Много это или мало? Для эпидемиологических исследований, включающих тысячи обследованных, возможно, данная погрешность будет не столь значимой. Для каждого конкретного пациента, пришедшего на прием к эндокринологу, объем обследования будет определять не только достоверность диагноза, но и адекватный выбор лечебной тактики.

Заключение

Учитывая полученные данные, можно сказать, что в оценке ИР при ожирении у детей и подростков наибольшей диагностической значимостью обладают показатели стимулированного выброса инсулина и индекса Matsuda, определяемые по данным ОПТ.

Таким образом, в настоящее время ОПТ является методом выбора при исследовании ИР у детей и подростков в повседневной практике.