Перекрестное рандомизированное клиническое исследование сравнения эффективности и безопасности препаратов абергин и бромокриптин у больных с синдромом гиперпролактинемии

Гиперпролактинемия — наиболее распространенное нейроэндокринное заболевание, занимает одно из важнейших мест среди различных причин бесплодия. Наиболее частой причиной гиперпролактинемии является наличие пролактинсекрети- рующей аденомы гипофиза. Для подавляющего большинства пациенток методом выбора в лечении гиперпролактинемии является терапия агонистами дофамина. Наиболее изученным и доступным среди препаратов данной группы продолжает оставаться бромокриптин (парлодел), представляющий собой производное алкалоидов спорыньи — 2-бром-а-эргокриптин [11]. Он выпускается в дозировке 2,5 мг, его средняя терапевтическая доза варьирует от 2,5 до 15 мг/сут, в редких случаях — до 30 мг/сут. Бромокриптин является неселективным короткодействующим агонистом дофаминовых рецепторов. В связи со стимулирующим действием на дофаминовые рецепторы гипоталамуса (тип D₂) бромокриптин оказывает характерное тормозящее влияние на секрецию гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и соматотропина [1, 7]. Прием бромокриптина позволяет восстановить нормальный уровень пролактина (ПРЛ) у больных как с идиопатической гиперпролактинемией, так и с микропролактиномами, в 80—85% случаев [4]. При макропролактиномах уровень ПРЛ нормализуется более чем в 60% случаев, а функция гонад восстанавливается более чем у 50% больных. Бромокриптин также подавляет транскрипцию ДНК в лактотрофах и вызывает дистрофические изменения и некроз опухолевых клеток [14]. При этом уменьшение размера макропролактином достигается примерно в 70% случаев [4, 13].

Бромокриптин обладает широким спектром фармакологической активности, что обусловлено сродством препарата к рецепторам различного типа, находящимся в центральной нервной системе и периферических тканях. Помимо Dj-рецепторов, препарат взаимодействует с Dj-рецепторами, а-ад- ренорецепторами и серотониновыми рецепторами

• . Этим обусловлено частое развитие побочных эффектов на фоне терапии. У 1/4 больных возникают ортостатическая артериальная гипотония и обмороки [3, 5]. Нарушения функции желудочно- кишечного тракта проявляются тошнотой, сухостью во рту, рвотой, запорами, рефлюкс-эзофаги- том. Отмечается также возникновение головных болей, бессонницы. В течение первых недель терапии побочные эффекты в среднем наблюдаются у 23% больных, а около 6% больных вынуждены прервать прием препарата из-за выраженных побочных эффектов [6]. Возможно, их возникновение связано с быстрым всасыванием бромокриптина из желудочно-кишечного тракта, что обусловливает резкие колебания концентрации препарата в крови
• . Причиной отказа больных от терапии данным препаратом является также то, что бромокриптин для достижения терапевтического эффекта необходимо принимать 2—3 раза в сутки (при однократном пероральном приеме уровень ПРЛ у больных с гиперпролактинемией снижается в среднем на 9 ч).

Другой проблемой в терапии гиперпролактинемии является резистентность к агонистам дофамина. По данным литературы, на фоне приема бромокриптина она наблюдается у 5—17% больных [2, 12]. Согласно результатам опытов in vitro, около 17% пролактином устойчивы к бромокриптину. Вероятно, это связано с невосприимчивостью лак- тотрофов гипофиза к данному препарату из-за уменьшения плотности О₂-рецепторов опухоли. В таких случаях для подавления секреции ПРЛ требуется увеличение доз бромокриптина, что плохо переносится больными и в ряде случаев становится причиной его отмены [6, 8]. Отсутствие чувствительности к агонистам дофамина либо непереносимость препаратов являются показаниями к оперативному лечению пролактином.

Более 10 лет назад на российском фармацевтическом рынке появился аналог бромокриптина — абергин, отечественный препарат, выпускаемый фирмой "ВИЛАР", в дозировке 4 мг. Его главная отличительная особенность — то, что он состоит из двух изомеров: 2-бром-а-эргокриптина и 2-бром- а-эргокриптина мезилата. В экспериментах на животных было показано, что для абергина характерно более медленное всасывание из кишечника, более длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в органах и тканях с сохранением длительного ингибирующего эффекта на секрецию ПРЛ по сравнению с бромокриптином. Данное свойство позволяет снизить дозировку препарата и, следовательно, уменьшить количество побочных реакций.

В ФГУ Эндокринологический научный центр (ЭНЦ) было проведено сравнительное исследование эффективности, безопасности и переносимости абергина и бромокриптина.

Материалы и методы

Настоящее исследование представляло собой сравнительное испытание абергина 4 мг (2—8 мг в сутки) и бромокриптина 2,5 мг (1,25—7 мг в сутки) в течение 12 мес у женщин с синдромом гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза. Набор пациенток проводился на базе отделения нейроэндокринологии ФГУ. В исследование было включено 37 женщин с гиперпролактинемией. Все больные получали лечение по открытой схеме. Методом случайных чисел пациенток с синдромом гиперпролактинемии разделили на 2 группы. 1-я группа (18 больных) в начале лечения в течение 6 мес получала абергин, а затем препарат был заменен на бромокриптин, который больные также принимали 6 мес. 2-я группа (19 пациенток) начала лечение с бромокриптина и через 6 мес была переведена на абергин. Для сравнения эффективности препаратов были проанализированы исходные показатели ПРЛ и абсолютные значения его изменения в ходе лечения (использовали критерий Вил- коксона), а также динамика регрессии симптомов (использовался точный критерий Фишера).

Критерии включения пациентов были следующими: женщины от 18 до 60 лет с синдромом гиперпролактинемии опухолевого (макро- и микроаденомы гипофиза) и неопухолевого (идиопатическая гиперпролактинемия) генеза. Критериями исключения являлись: прием ранее других препаратов из группы агонистов дофамина (хинаголид, ка- берголин); непереносимость (в том числе аллергические реакции) агонистов дофамина, выявленная ранее; гиперпролактинемия, ассоциированная с синдромом поликистозных яичников; тяжелые сопутствующие заболевания печени, почек, органов эндокринной системы, а также положительные результаты теста на беременность.

В связи с непереносимостью или неэффективностью терапии из исследования выбрали 9 пациенток: 5 из группы бромокриптина, 4 из группы абергина. Пациентки, принимавшие бромокрип-

тин, прекратили прием препарата в связи с его непереносимостью. Из группы абергина одной больной с макроаденомой гипофиза и стойкой гиперпролактинемией на фоне приема 18 мг абергина была произведена трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия в связи с резистентностью к агонистам дофамина. На фоне нормализации уровня ПРЛ у 2 пациенток наступила беременность. У 2 больных на фоне приема агонистов дофамина возникли побочные реакции в виде резкого падения артериального давления, головокружения, обморочных состояний, головных болей, тошноты и постоянной слабости, в связи с чем прием препаратов был отменен.

Для мониторинга адекватности подобранной дозы препарата и эффективности лечения проводили опрос и осмотр пациентов, лабораторные и инструментальные исследования. Уровень ПРЛ в сыворотке крови определяли перед началом лечения, а также на 4, 12 и 24-й неделе приема каждого из препаратов. У больных с нарушением менструального цикла исследовали уровни ЛГ, ФСГ, ТТГ. Забор крови осуществляли на 5—7-й день сохраненного менструального цикла. Из инструментальных методов исследования проводили УЗИ органов малого таза на 5—7-й день менструального цикла. Всем пациенткам с целью оценки эффективности терапии до начала лечения и по окончании исследования была проведена МРТ головного мозга.

Дозы препаратов подбирали индивидуально, на основании жалоб, уровня ПРЛ, данных МРТ. Пациентки, получавшие абергин, начинали с 2 мг с последующим постепенным увеличением дозы на 2 мг каждые 3 дня до 8 мг. Через 4 нед на основании анализа крови на ПРЛ проводили коррекцию дозы препарата. У больных из группы бромокриптина начальная доза препарата составила 1,25 мг в вечерний прием с дальнейшим постепенным увеличением до 7,5 мг; титрование дозы препарата происходило аналогично группе женщин, принимавших абергин. Необходимо отметить, что дозу, состоящую более чем из 2 таблеток любого из исследуемых препаратов, делили на два приема, что связано с неудовлетворительной переносимостью агонистов дофамина короткого действия при приеме большой дозы единовременно.

Статистический анализ проведен с использованием пакета программ Statistica 6.0. Для представления количественных данных приведены медиана и интерквартильный размах, а также минимальное и максимальное значения. Для сравнения независимых групп использовали х²- тест и точный критерий Фишера для качественных данных и критерий Манна—Уитни — для количественных. При оценке эффекта лечения использовали критерий Мак-Немара для качественных данных, критерий Вилкоксона — для количественных результатов. Различия между группами считали достоверными, если р < 0,05. При проведении многократных сравнений применяли поправки Бонфферрони.

Результаты и их обсуждение

Группа пациентов, начавших лечение с абергина, со сменой препарата на бромокриптин через 6 мес

Основываясь на результатах МРТ (размер аденомы, ее структура), пациенты, получавшие в начале лечения абергин, были разделены на подгруппы: 1 — больные с макроаденомами гипофиза; 2 — с микроаденомами гипофиза; 3 — без признаков объемного образования в полости турецкого седла. Подгруппу пациентов с макроаденомами составили 5 человек. Из них 2 выбыли из исследования в связи с плохой переносимостью препарата. У одной пациентки в связи с отсутствием чувствительности к терапии агонистами дофамина через 6 мес приема препарата возникла необходимость в оперативном лечении. После успешно проведенной транссфеноидальной аденомэктомии у пациентки наступила беременность. Наиболее часто предъявляемыми жалобами у больных данной подгруппы до начала терапии были головные боли, сонливость, аменорея, нарушение менструального цикла и галакторея. После 12 мес терапии агонистами дофамина в состоянии больных была отмечена положительная динамика в виде исчезновения галакто- реи, уменьшения интенсивности головных болей и головокружений, что значительно улучшило качество жизни пациенток. Согласно результатам гормонального исследования и повторной МРТ головного мозга, у одной больной не было отмечено изменений в отношении объема и активности аденомы, а у другой пациентки была выявлена отрицательная динамика размеров опухоли.

Подгруппа больных с микроаденомами включала 8 человек. Жалобы, за исключением галактореи, не выявленной ни у одной из пациенток, были аналогичными предыдущей подгруппе: нарушения менструального цикла, аменорея, головокружения, головные боли. По окончании лечения отмечалось восстановление менструальной функции, исчезли жалобы на нагрубание и болезненность молочных желез, головные боли. Согласно данным лабораторного исследования, у всех пациенток ПРЛ снизился до нормы. По результатам контрольной МРТ головного мозга после окончания курса лечения была получена положительная динамика размеров аденом; у 3 больных отмечено ее исчезновение.

Подгруппа пациенток с отсутствием патологических изменений на МРТ состояла из 5 человек. У 2 пациенток, одна из которых ранее наблюдалась по поводу бесплодия, на фоне терапии абергином наступила беременность. Динамика состояния здоровья больных данной подгруппы заключалась в восстановлении менструального цикла, уменьшении галактореи. У всех женщин, исключая беременных, на фоне лечения отмечалась нормализация уровня ПРЛ.

Динамика уровня ПРЛ сыворотки крови на фоне лечения абергином с последующей заменой на бромокриптин отражена на рис. 1. Начало терапии агонистами дофаминовых рецепторов сопровождалось значительным снижением уровня ПРЛ, в дальнейшем темпы снижения замедлялись.

ПРЛ, мЕд/л

9000-]

8000-

7000-

6000-

5000-

4000-

3000-

2000-

1000-

0-----------

Прием

Прием бромокриптина абергина

Исходно При смене После

препарата лечения

□ Медиана I 125%-75% 2Е Мин.-макс.

Рис. 1. Динамика уровня ПРЛ у пациенток, начавших курс лечения с приема абергина, со сменой препарата через 6 мес на бромокриптин.

Из 18 больных данной группы 9 отметили лучшую переносимость абергина по сравнению с бромокриптином.

Приводим клинический пример.

Больная С., 34 года, в 2006 г. обратилась в отделение нейроэндокринологии ФГУ ЭНЦ с жалобами на выделения из молочных желез белого цвета, нарушения менструального цикла в течение последних 6 мес по типу задержек до 10—15 дней. Перенесенные заболевания: в детстве страдала частыми простудами, пневмониями; в 10-летнем возрасте — черепно-мозговая травма. Сопутствующие заболевания: хронический гастродуоденит, хронический некапькулезный холецистит, бронхиальная астма. В 1997 г. произведена операция по эндопротезированию молочных желез. Гинекологический анамнез: менархе в 11 лет, менструальный цикл был регулярным до конца 2005 г., далее стала отмечать задержки до 10—15 дней. Беременностей не было. С 2004 г. отмечает умеренные выделения белого цвета из обеих молочных желез. Самостоятельно принимала парлодел по 1 таблетке в сутки в течение 3 дней. В связи с плохой переносимостью (тошнота, головокружение) препарат отменила. При обследовании уровень ПРЛ составлял 2442 мЕд/л, по данным МРТ головного мозга была выявлена микроаденома гипофиза размером 5 х 5,5 мм. Объективно: общее состояние удовлетворительное. Рост 153 см, масса 48 кг, ИМТ 20,5 кг/м². Фенотип женский. При осмотре: по системам и органам без особенностей. Молочные железы хорошо развиты, мягкие, безболезненные; при надавливании отмечаются выделения из сосков белого цвета (струйно). Результаты лабораторного исследования: ПРЛ 2165 (90—540) мЕд/л, ТТГ — 2,5 (0,25—3,5) мЕд/л. На основании проведенных обследований был поставлен клинический диагноз: пролактинсекретирующая микроаденома гипофиза; галакторея. Назначен абергин по 1/4 таблетки на ночь с постепенным увеличением дозы до 2 таблеток. Через 6 мес лечения уровень ПРЛ составил 1536 мЕд/л. Выделения из молочных желез уменьшились; единичные капли при надавливании. Наблюдалось восстановление регулярного менструального цикла. После смены препарата пациентка получала бромокриптин в дозе 5 мг, на фоне чего отметила появление головокружений, слабости, дискомфорта в эпигастральной области, в связи с чем доза препарата была уменьшена до 2,5 мг в сутки. После окончания 12-месячного курса лечения уровень ПРЛ составил 494 мЕд/л; по результатам МРТ головного мозга было отмечено уменьшение размера аденомы (4x5x4 мм).

Группа пациентов, начавших лечение

с бромокриптина, со сменой препарата на абергин через 6 мес

Группа больных, начавших лечение с приема бромокриптина, состояла из 19 человек. По данным МРТ головного мозга макроаденомы гипофиза были выявлены у 3 пациенток, микроаденомы — у 6, MP-картина "неоднородности аденогипофиза" — у 3, отсутствие патологии зоны аденогипофиза — у 7. В результате развития выраженных побочных реакций 5 женщин были вынуждены отказаться от дальнейшей терапии бромокриптином. У 1 пациентки на фоне проводимого лечения наступила беременность.

В подгруппе пациенток с макроаденомами гипофиза (3 женщины) предъявляемые до начала терапии жалобы значительно не отличались от жалоб пациенток из соответствующей подгруппы абергина: аменорея, нарушение менструального цикла, галакторея, снижение остроты зрения, неврологические нарушения. После окончания курса лечения ни у одной пациентки не восстановилась менструальная функция.

Одна больная выбыла из исследования в связи с плохой переносимостью препарата. Уменьшение объема опухоли по данным МРТ и снижение секреции ПРЛ более чем в 2 раза отмечались у обеих оставшихся в исследовании пациенток.

Больные с микроаденомами гипофиза (6 женщин) в целом имели такие же показатели гормональной активности, как и пациентки, принимавшие в начале исследования абергин (от 791 до 2000 мЕд/л). Структура жалоб несколько отличалась от таковой в соответствующей подгруппе абергина. 3 женщины предъявляли жалобы астено- невротического характера (слабость, головокружения, снижение памяти) в отсутствие нарушения менструального цикла и галактореи. У остальных пациенток при осмотре была выявлена галакторея и отмечалось нарушение менструального цикла. У 2 больных эффект от проведенного лечения оценить не представилось возможным в связи с возникшими побочными эффектами, повлекшими отмену назначенной терапии. У 1 пациентки с аменореей не удалось достигнуть восстановления регулярного менструального цикла. Проанализировав динамику уровня ПРЛ, необходимо отметить

ПРЛ, мЕд/л

12000 т

10000-

8000-

6000-

4000-

2000-

0-

Прием бромокриптина Прием абергина

т--------------------- г

Исходно При смене После препарата лечения

□ Медиана I I 25%-75% I Мин.-макс.

Рис. 2. Динамика уровня ПРЛ у пациенток, начавших курс лечения с приема бромокриптина, со сменой препарата через 6 мес на абергин.

Рис. 3. Уровень ПРЛ на фоне лечения абергином и бромокриптином.

нормализацию ПРЛ уже через 6 мес у 3 больных и снижение концентрации гормона более чем в 2 раза у остальных. У всех 3 пациенток, завершивших курс лечения, наблюдалась нормализация уровня ПРЛ при неизменной MP-картине хиазмальноселлярной области.

Больные, у которых при проведении МРТ головного мозга диагноз аденомы гипофиза подтвержден не был, но выявлялась неоднородность структуры аденогипофиза, не предъявляли жалоб на нарушение менструального цикла, бесплодие. У 2 пациенток при осмотре была выявлена галакторея (при надавлении выделения из молочных желез капельно). На фоне минимальных доз препаратов у всех 3 женщин удалось достичь нормопролактине- мии и купировать отмечавшуюся ранее у 2 пациенток галакторею.

Среди 7 больных, не имевших на МРТ структурных изменений аденогипофиза, уровень ПРЛ варьировал в пределах от 705 до 4663 мЕд/л. Одна из пациенток отказалась от дальнейшего участия в исследовании в связи с возникшими нежелательными реакциями: дискомфортом в эпигастральной области, снижением артериального давления, головокружением, вплоть до потери сознания. Подобные проявления были отмечены и у другой больной, которая все же прошла полный курс лечения. После окончания проводимой терапии у нее было диагностировано наступление беременности, что и являлось для пациентки целью лечения. Жалобы пациенток данной подгруппы значительно варьировали: у 2 больных наблюдался нерегулярный менструальный цикл, у 1 была аменорея, также у 2 пациенток выявлялась галакторея, 2 пациентки ранее проходили обследование и лечение по поводу бесплодия. Среди 6 пациенток, прошедших полный курс лечения, 5 на момент окончания исследования имели стойкую нормопролактинемию. У 1 больной не наблюдалось эффекта от проводимой терапии, сохранялась аменорея.

Динамика уровня ПРЛ в группе больных, начавших лечение с бромокриптина, представлена на рис. 2.

Выраженный эффект — снижение ПРЛ более чем на 50% — при терапии как бромокриптином, так и абергином, отмечался в первые 6 мес терапии агонистами дофаминовых рецепторов (см. рис. 1, 2). У пациенток, принимавших препарат во вторую фазу исследования, имелись небольшое снижение или стабилизация уровня ПРЛ.

Изменение уровня ПРЛ на фоне лечения абергином и бромокриптином было исходным в обеих группах пациентов (рис. 3). Необходимо отметить, что больные были одинаково чувствительны к обоим препаратам. В обеих фазах исследования происходило достоверное снижение уровня ПРЛ при приеме как бромокриптина, так и абергина. Достоверных различий в эффективности препаратов в соответствии со степенью снижения уровня ПРЛ не выявлено (см. рис. 3).

Приводим клинический пример.

Больная Г., 42 года, обратилась в ФГУ ЭНЦ с жалобами на выделения из молочных желез, периодические боли в левой подмышечной области бесплодие в течение 1 года. Перенесенные заболевания: эпидемический паротит, корь. Гинекологический анамнез: менархе в 12 лет, менструальный цикл регулярный, через 24 дня по 5—7 дней. Беременностей 3: 1 роды, 1 медицинский аборт. В октябре 2005 г. имел место самопроизвольный аборт на сроке 9—10 нед, после которого при обследовании впервые выявлена гиперпролактинемия; терапии назначено не было. Причиной обращения в ФГУ ЭНЦ послужили бесплодие в течение 1 года, галакторея. Объективно: состояние удовлетворительное. Рост 150 см, масса 67 кг, ИМТ 29,8 кг/м². Фенотип женский. При осмотре: общее состояние удовлетворительное, по системам и органам без патологии. Молочные железы развиты хорошо, мягкие, безболезненные, в обеих при пальпации определяются округлые образования, предположительно кисты. В левой подмышечной области пальпируется добавочная долька молочной железы. При надавливании — выделения из сосков белого цвета, капельно. По данным лабораторного и инструментального обследования на момент обращения: ПРЛ 1300 мЕд/л, при МРТ головного мозга патологии аденогипофиза не выявлено. Согласно результатам проведенной маммографии, было подтверждено наличие кист в обеих молочных железах и выявлена добавочная долька в левой подмышечной области. На основании вышеуказанных данных был поставлен клинический диагноз: идиопатическая гиперпролактинемия. Галакторея I степени. Бесплодие. Кисты обеих молочных желез. Добавочная долька левой молочной железы. В качестве терапии был назначен бромокриптин в дозе 2,5 мг на ночь с контролем уровня ПРЛ через 1 мес. На фоне проводимой терапии больная предъявляла жалобы на эпизоды резкого падения артериального давления, головокружения, вплоть до потери сознания, в результате чего доза бромокриптина была уменьшена до 1,25 мг/сут. Через 6 мес лечения уровень ПРЛ составил 1038 мЕд/л, выделений из молочных желез не определялось. После перехода на абергин 1 мг/сут (1/4 таблетки) больная отмечала незначительную слабость, периодические головокружения. После окончания лечения уровень ПРЛ составил 1221 мЕд/л, галактореи не наблюдалось. Через 1 мес после окончания исследования у больной была диагностирована беременность. В результате проводимой терапии удалось не только достичь снижения уровня ПРЛ и купировать галакторею, но и повлиять на причину бесплодия, что было наиболее актуально для пациентки.

Согласно проведенной статистической обработке данных, перед началом приема абергина и бромокриптина уровень ПРЛ значимо не различался в обеих группах (критерий Вилкоксона, р = 0,29). Динамика уровня ПРЛ достоверно не различалась на фоне приема абергина и бромокриптина.

Большое разнообразие симптомов, сопровождающих гиперпролактинемию, сравнительно малый объем исследуемых групп, длительный период, требующийся для купирования клинических проявлений, не позволяют в данном исследовании достоверно выявить различия в эффективности бромокриптина и абергина. Исключение составляет влияние бромокриптина на галакторею. У 6 из 13 пациенток на фоне приема бромокриптина отмечалось исчезновение галактореи, что является достоверным улучшением. Среди 9 больных с галакто- реей, получавших абергин, улучшение было достигнуто у 4 женщин (статистически недостоверно). Однако из-за разного количества пациенток с га- лактореей в обеих группах нельзя сделать заключения о большей эффективности одного из препаратов.

Доза при назначении бромокриптина колебалась от 1,25 до 15 мг, а абергина — от 2 до 20 мг в сутки. При оценке безопасности препаратов следует отметить, что из группы принимавших бромокриптин выбыло больше пациентов, чем из группы абергина, что может косвенно свидетельствовать о лучшей переносимости абергина по сравнению с бромокриптином. Этот вывод также подтверждают и отзывы самих пациенток, участвовавших в исследовании.

Резистентность к лечению в ходе настоящего исследования наблюдалась только в одном случае, при приеме бромокриптина. Выявление резистентности к агонистам дофамина — показание к решению вопроса о целесообразности оперативного вмешательства.

Выводы

1. Препараты бромокриптин и абергин из группы агонистов дофамина короткого действия являются эффективными лекарственными средствами для лечения гиперпролактинемии различной этиологии.
2. Эффективность абергина и бромокриптина сопоставима по статистическим показателям (наблюдалось снижение уровня ПРЛ более чем на 50% более чем у 75% пациентов).
3. У больных с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза на фоне терапии как абергином, так и бромокриптином отмечается положительная динамика в виде уменьшения размеров аденомы по данным МРТ головного мозга (55% пациенток).

Таким образом, по данным проведенного исследования можно сделать заключение, что российский препарат из группы агонистов дофамина — абергин — не уступает в эффективности, переносимости и безопасности его аналогу — бромокриптину. Учитывая экономическую доступность, данный препарат в ряде клинических случаев может быть предпочтительным.